Français, encore un effort pour le cannabis thérapeutique !

Dr Bertrand Lebeau, texte pour Michka, mai 2008.

 

La redécouverte des propriétés thérapeutiques du cannabis est récente dans les pays occidentaux mais, désormais, les recherches se multiplient et les cadres légaux se transforment. Pour comprendre la situation actuelle il faut faire un bref retour en arrière. Tout d’abord l’utilisation de « drogues » comme médicaments est habituelle et l’on peut affirmer que toute drogue a été, est ou sera un médicament. La morphine, et dans certains pays l’héroïne, sont utilisées pour leurs propriétés contre la douleur, la cocaïne a bouleversé la chirurgie de l’œil à la fin du XIX° siècle grâce à ses propriétés d’anesthésie locale, les amphétamines ont été prescrites pour leurs effets stimulants, des recherches ont porté, après guerre, sur l’utilisation du LSD 25 dans la schizophrénie ou l’alcoolisme. On pourrait multiplier les exemples.

 

L’histoire des utilisations thérapeutiques du cannabis est cependant singulière. Ses propriétés médicales furent redécouvertes dans les années 1840 par un jeune médecin britannique travaillant à Calcutta, O’Shaughnessey « qui commença à en prescrire à ses patients atteints de rage, de rhumatismes, d’épilepsie ou de tétanos »(1).Il fut ensuite largement utilisé durant toute la seconde moitié du XIX° siècle. Mais il faut noter que son abandon comme médicament a largement précédé sa prohibition comme drogue (aux Etats-Unis le Marijuana Tax Act de 1937). La raison en est la suivante : alors que les progrès de la chimie permettaient d’isoler les principes actifs de nombreuses plantes, on ne parvenait pas à isoler celui ou ceux du cannabis. De plus, ses effets étaient difficilement reproductibles à quoi s’ajoutait son absence de solubilité dans l’eau. Bref, il ne présentait aucune des caractéristiques d’un médicament moderne pouvant être utilisé soit par voie injectable soit par voie orale. Le THC (tetrahydrocannabinol) n’est isolé qu’en 1964 par Raphaël Méchoulam, professeur à l’Université Hébraïque Jérusalem et ancien Président de l’International Association for Cannabis as Medicine (IACM). C’est le même Méchoulam qui isole son ligand endogène l’anandamide en 1992. Depuis une dizaine d’années les études fondamentales et cliniques se sont multipliées non sur le seul THC mais sur les cannabinoïdes en général et leurs récepteurs, leur mode d’action et leurs applications en médecine.

 

C’est avec l’épidémie de sida que, dans les années 80, le cannabis thérapeutique réapparaît. A l’époque, on ne dispose pas de traitements contre le VIH, les patients sont atteints d’un syndrome cachectique, ils perdent du poids de manière irréversible. Les propriétés orexigènes du cannabis, c’est-à-dire stimulantes de l’appétit, permettent de limiter ce processus. Mais le mouvement de redécouverte ne s’arrête pas là. On découvre ou redécouvre qu’il a des propriétés anti-émétiques (contre les nausées et les vomissements) en particulier pour lutter contre les effets secondaires des chimiothérapies anti-cancéreuses, ou qu’il peut être utile dans certains glaucomes (hypertension du globe oculaire) ainsi que dans différentes maladies neurologiques comme la sclérose en plaque ou la maladie de Parkinson . Mais plusieurs problèmes se posent.

 

Tout d’abord, les partisans du cannabis thérapeutique sont aussi en faveur d’une autre politique en matière de cannabis récréatif faisant naître le soupçon d’instrumentalisation : le cannabis thérapeutique ne serait-il que le cheval de Troie de la légalisation du cannabis récréatif ? Pourtant, c’est bien ce mouvement de mobilisation militant qui va permettre non seulement de populariser le thème des applications thérapeutiques du cannabis mais d’obtenir dans plusieurs pays un cadre compassionnel pour une liste précise de maladies graves. Deuxième difficulté : la forme fumable est celle qui produit les effets les plus constants et les plus rapides mais c’est aussi celle qui présente la toxicité la plus avérée sur les bronches et les poumons : difficile de convaincre les médecins de l’acceptabilité d’une telle galénique. Il existe certes des alternatives sous la forme de décoctions, de teinture mère ou de cannabis consommé par vaporisation mais la forme fumable reste prédominante. Autre problème : comment éviter aux personnes qui ne sont pas usagers récréatifs un effet secondaire, l’effet « high » ou psychoactif, précisément recherché par les consommateurs de cannabis comme « drogue » ? Dans « Cannabis la médecine interdite » (1) le grand biologiste Stephen Jay Gould raconte comment, atteint d’un cancer, il a pleinement bénéficié des effets anti-émétiques du cannabis et supporté bravement l’ivresse qu’il provoque et qu’il n’aimait pas tant le bénéfice, qu’aucune autre médication n’avait pu lui apporter, était évident. L’accès au produit lui-même pose des problèmes insolubles à celles et ceux qui ne sont pas des usagers récréatifs et qui n’ont pas de moyens de s’en procurer sur le marché clandestin. Enfin, on continue à manquer d’études contrôlées sur les indications du cannabis, les doses et les galéniques.

 

Tout cela est en train de changer devant les progrès de la recherche fondamentale dans de nombreux domaines comme des effets anti-inflammatoires liés à l’inhibition de l’action de certaines prostaglandines, les propriétés neuroprotectrices des cannabinoïdes ou leur capacité à lutter contre la croissance de certaines tumeurs, la multiplication des essais cliniques concernant des indications jusque là empiriques en particulier dans le champ des maladies neurologiques et le changement des cadres légaux. En conséquence, l’industrie pharmaceutique s’intéresse maintenant à la commercialisation de cannabis ou de produits issus du cannabis comme la firme anglaise GW Pharmaceuticals. Des galéniques autres que le THC en gélules existent désormais en particulier un spray sublingual associant le THC et le CBD (cannabidiol) utilisé dans de nombreux essais cliniques.

 

Au Canada, en Angleterre, en Australie, en Nouvelle Zélande, en Hollande, en Belgique, en Suisse, et dans plusieurs Etats des Etats-Unis, la prescription et la délivrance de cannabis ou de dérivés est désormais possible. En France, la seule possibilité légale reste la prescription de gélules de THC dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative qui est la plus restrictive. De plus, les médecins ignorent habituellement cette possibilité. Une ATU de cohorte moins contraignante et l’accès aux nouvelles galéniques (spray THC/CBD) ou au cannabis ainsi qu’une information des médecins travaillant en particulier dans les services de neurologie et de cancérologie permettrait de sortir de la confidentialité. Les associations de patients pourraient jouer dans ce domaine un rôle décisif.

 

Quelle est, plus précisément, la situation française ? Pour la comprendre, il faut articuler trois ordres de questions : celles qui portent sur le statut du cannabis et/ou de certains de ses principes actifs, en particulier le THC et le cannabidiol dans les conventions internationales, celles qui sont relatives à l’utilisation d’un médicament en France, enfin, un ensemble d’éléments qui tiennent à la fois à la connaissance qu’ont les médecins et les patients de la situation et à l’image qu’ont les pouvoirs publics du cannabis et des cannabinoïdes comme médicaments.

 

Disons un mot des conventions internationales. Presque dés l’origine, le critère retenu pour classer les différentes substances fut celui du potentiel d’abus d’une part, de la valeur thérapeutique de l’autre. La convention de 1971 a défini quatre tableaux avec des mesures internationales de contrôle d’autant plus sévères que les substances appartiennent aux premiers tableaux : dans le tableau I sont inscrites les substances a fort potentiel d’abus et faible valeur thérapeutique. On y trouve par exemple les hallucinogènes et les tétrahydrocannabinols à l’exception du delta-9-THC. Le tableau II comprend les substances a fort potentiel d’abus mais dont la valeur thérapeutique est faible à moyenne. On y trouve les amphétamines et, depuis 1991, le dronabinol. Le tableau III comprend des substances pouvant entraîner un abus mais dont la valeur thérapeutique est moyenne à grande; on y trouve les barbituriques. Enfin le tableau IV comprend des substances qui peuvent entraîner des abus mais qui constituent un risque faible pour la santé et dont la valeur thérapeutique est faible à grande. On y trouve des hypnotiques, des tranquillisants et des analgésiques.

On peut être surpris de constater que le dronabinol est dans le tableau II avec les amphétamines ( !) alors que des substances comme les barbituriques, dont la dangerosité est avérée au point que leur prescription s’est tarie, sont au tableau III. Pour le reste, l’historique du classement du delta-9- THC s’apparente à une longue marche : en 1971, l’ensemble des THC a été inscrit au tableau I. En 1987, les Etats-Unis ont demandé le transfert du delta-9-THC du tableau I au tableau II de la convention de 1971, ce qui a été fait en 1991. Finalement, en 2006, le comité d’experts en pharmacodépendance de l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) a recommandé de transférer le delta-9-THC du tableau II au tableau III sans l’obtenir. Autant dire que les cannabinoïdes entrent sur la pointe des pieds dans le champ thérapeutique. Néanmoins, certains pays ont rendu accessible le cannabis lui-même comme c’est le cas du Canada, de la Hollande, de la Suisse, de la Grande Bretagne mais pas de la France.

 

Voyons ce qu’il en est lorsqu’un médicament est mis sur le marché en France. Il dispose alors de ce que l’on appelle une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM). Cette AMM fixe en particulier les indications et les contre-indications ainsi que les posologies recommandées d’un médicament.

 

L’AMM, tout le monde ou presque en a entendu parler. Mais il existe un autre dispositif beaucoup moins connu car il concerne presque exclusivement des médecins hospitaliers qui utilisent des médicaments nouveaux dans le cadre d’essais cliniques. Il arrive en effet, et le cas des médicaments utilisés dans le traitement du sida en est un excellent exemple, que certaines molécules fassent preuve d’une réelle efficacité mais que le chemin soit encore long avant l’obtention de l’AMM. Dans ce cas l’Afssaps (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé), une institution reconnue pour son séreux et sa compétence, délivre une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU). Il en existe de deux sortes : l’ATU dite de cohorte qui permet de prescrire le médicament à un nombre préalablement défini de patients et pour une ou plusieurs indications données; et l’ATU dite nominative qui n’est valide que pour un patient donné après examen du dossier par l’Afssaps. C’est de cette dernière catégorie, la plus restrictive, que relève le dronabinol (Marinol), delta-9-THC de synthèse sous forme de capsules pour prise orale dosées à 2,5, 5 et 10 mg. Le Sativex (spray sublingual contenant du THC et du cannabidiol) et le Cannador (gélule renfermant des extraits naturels de cannabis) ne sont, de fait, pas disponibles en France.

 

L’ATU nominative pour le Marinol a été mise en place sous le ministère Kouchner en 2001. Il n’est pas inutile de rappeler que l’actuel locataire du Quai d’Orsay, signataire, horresco referens, de l’Appel du 18 joint en 1976, avait demandé au professeur Bernard Roques de constituer une commission sur la dangerosité des drogues en 1998. Cette commission fut à l’origine de la révolution copernicienne qui a donné naissance à cette nouvelle discipline : l’addictologie qui s’intéresse à l’ensemble des comportements de perte de contrôle soit avec des drogues légales (alcool, tabac), des médicaments psychotropes (anxiolytiques, hypnotiques, antidépresseurs, neuroleptiques), des drogues illicites (cannabis, cocaïne, héroïne…) soit sans substance : jeux d’argent, internet, jeux vidéos, sexe…

 

Un des points saillants du rapport Roques était l’insistance sur les dangers liés à l’alcool et sur la faible dangerosité du cannabis au point que, profitant de la publication concomitante d’un rapport INSERM sur l’Ecstasy, le journal Libération avait titré : « Cannabis : relaxé, ecstasy : condamné ». On verra que l’appréciation globale que font les uns et les autres sur la dangerosité du cannabis d’une part, son potentiel thérapeutique d’autre part, est décisive dans cette affaire.

 

Voici le bilan du dispositif d’ATU tel que présenté par l’Afssaps : « Le nombre de demandes a augmenté en 2001-2002 avec 10 demandes en 2001 et 23 en 2002. Depuis, ce nombre diminue régulièrement : 18 en 2003, 14 en 2004, 8 en 2005 et 10 en 2006. » L’afssaps ajoute que sur les 83 demandes, 63 ont reçu un avis favorable : traitement de la douleur résistante aux traitements usuels (41), séquelles d’affections inflammatoires du système nerveux (12) maladie de Unverricht-Lundborg (8), inappétence-nausées (7), maladie de Gilles de la Tourette (3), dystonie résistant aux traitements usuels (2), douleurs paroxystiques (1). 20 avis défavorables dans les indications suivantes : traitement de la douleur résistante aux traitements usuels (12), spasticité secondaire à une sclérose en plaque (3). paraparésie spastique douloureuse (3), inappétance-nausées (1), douleurs chroniques (1).

Les 8 demandes d’ATU nominatives pour du Sativex ont toutes été refusées, l’Agence « considérant que l’intérêt thérapeutique du Sativex était limité au regard des essais cliniques actuellement publiés. »

 

Résumons nous : l’Afssaps a, pour des durées plus ou moins longues, autorisé la prescription de Marinol dans 63 cas en environ 6 ans soit une dizaine par an. S’il s’agissait de permettre une utilisation raisonnable bien que solidement encadrée du Marinol, c’est un parfait échec. S’il s’agissait, en revanche, de décourager, autant qu’il est possible sa prescription, c’est bien un franc succès.

 

Voici la conclusion de l’Afssaps concernant le potentiel d’abus, de dépendance et la toxicité des cannabinoïdes : « Le potentiel d’abus et de dépendance du delta-9-THC est avéré et une déviation d’usage ne peut pas être écartée. De plus, les effets secondaires induits par le delat-9-THC sont importants, pouvant ainsi limiter son usage thérapeutique. » Pour tout habitué de la littérature scientifique et médicale sur le cannabis, le jugement est sévère, voir très sévère.

 

Le spécialiste des toxicomanies que je suis ne peut s’empêcher de constater que l’Afssaps a plus d’indulgence pour la codéine, un des alcaloïdes de l’opium, utilisé comme antitussif, analgésique et, dans certains pays, comme traitement de substitution à l’héroïne :

 

« Le delta-9-THC possède un effet analgésique sur les douleurs chroniques cancéreuses ou non. Cependant, cette efficacité sur la douleur semble modeste puisqu’il a été montré que la codéine (60 mg/120 mg) et le delta-9-THC (10 mg/20 mg) possèdent une efficacité équivalente. »

 

A dire vrai, l’Afssaps suit une certaine logique en jugeant avec tant de bienveillance un opiacé comme la codéine. Car enfin, quelle est la situation en France : d’une part environ 100 000 personnes sous buprénorphine haut dosage (principalement Subutex et ses génériques), 35 000 sous méthadone et quelques milliers sous sulfate de morphine, le tout comme TSO (traitement de substitution opiacée) ; de l’autre, 63 personnes sous THC, une drogue dont on mesure alors mieux la dangerosité…

 

Comme il arrive souvent, le domaine des drogues ou des traitements utilisant des substances psycho-actives échappe largement aux jugements sinon rationnels à tout le moins mesurés. M’étant farouchement battu, il y a une quinzaine d’années pour les TSO (on peut d’ailleurs comparer les 52 places de méthadone dont disposait la France en 1993 avec les 63 ATU nominatives de Marinol aujourd’hui), je ne crois pas être soupçonnable d’hostilité à l’égard de ces derniers. Je constate seulement qu’un pays qui se trouve dans la situation que je viens de décrire marche sur la tête. Aucun expert n’a encore soutenu, à ma connaissance, que les cannabinoïdes étaient plus toxiques que les opiacés. Il y a des limites à la déraison. On me rétorquera que les opiacés de substitution s’adressent, au moins en théorie, à des personnes présentant « une dépendance majeure aux opiacés » comme le précise l’AMM. Et qu’il n’en est pas de même avec les personnes pouvant bénéficier d’une amélioration de leurs symptômes grâce au THC. Et je le reconnais volontiers.

 

Mais je voudrais faire part un instant de mon expérience de clinicien. J’ai été, comme médecin qui s’était parfois exprimé dans les médias sur les propriétés possiblement bénéfiques du cannabis, du THC et des cannabinoïdes dans certaines indications, sollicité par des personnes présentant une maladie de Parkinson ou une sclérose en plaque, et qui souhaitaient « essayer » le THC. Les choses se passaient habituellement ainsi : je devais d’abord leur expliquer que le parcours était semé d’embûches et que je ne pouvais nullement garantir que ma demande serait acceptée. Je devais ensuite tempérer les espoirs inconsidérés qu’ils mettaient souvent dans le THC, espoirs largement alimentés par sa presque inaccessibilité. Ces patients, qui n’étaient pas des usagers récréatifs, étaient dans l’incapacité de trouver du cannabis sur le marché clandestin. Mais ils avaient décidé que le THC changerait leur vie. Et, par un amer paradoxe, je devais leur expliquer que leurs espoirs étaient très exagérés. Mais c’est un fait de la psychologie humaine que ce qui est hors de portée est, précisément pour cette raison, ce qui sauverait.

 

Il me fallait ensuite passer de longues heures à rédiger une demande, à la voir refusée, à accumuler les arguments pour modifier la décision. Je n’en avais tout simplement pas le temps. J’ai presque toujours, et à ma grande honte, abandonné. Cette ATU nominative est faite pour décourager la prescription et elle y parvient magnifiquement : 63 ATU nominatives en 6 ans !

 

Résumons nous : je continue à penser qu’il faut séparer la question de l’utilisation récréative et de l’utilisation thérapeutique des cannabinoïdes. Je ne suis pas hostile à une ATU nominative pour le THC, le cannabidiol ou d’autres associations (mais que le Sativex et le Cannador soient au moins disponibles et pas seulement le dronabinol !). Mais, de grâce, que les critères soient assouplis, qu’un minimum de publicité soit faite sur cette ATU en direction des médecins hospitaliers qui dans l’immense majorité des cas, en ignorent l’existence. Qu’enfin l’Afssaps ne se sente pas obligée de transformer cette ATU en mirage au détriment de patients qui souffrent et qui espèrent d’autant plus en ce médicament qu’ils ne peuvent en réalité y avoir accès. Peut-être ces patients seraient-ils déçus s’ils pouvaient bénéficier de ce traitement. Mais au moins ne continueraient-ils pas à poursuivre des chimères. Quant à ceux qui, malgré des effets indésirables décrits à 10 mg par jour comme « ataxie, sensations vertigineuses, désorientation, dysarthrie, contractions musculaires, troubles de la vision, sécheresse buccale, troubles mnésiques », en auraient tiré bénéfice, ils sont les victimes d’une machine bureaucratique qui, sous les oripeaux de la science, avance tous freins serrés. Cette grande maison qu’est l’Afssaps mérite mieux que des a priori idéologiques scientifiquement contestables (et contestés) pour gérer la question hautement sensible du cannabis et du THC. Encore un effort mesdames et messieurs de l’Afssaps pour que quelques centaines, oserais-je dire quelques milliers, de patients aient accès à cette autorisation temporaire d’utilisation !

 

Docteur Bertrand Lebeau (addictologue)

 

 

(1) Lester Grinspoon et James Bakalar, Cannabis la médecine interdite, éditions du Lézard, 1995 pour la traduction française, pp 60-62..

(2 )Beaucoup des informations présentées dans cet article sont extraites d’un document de l’Afssaps intitulé « Examen de la demande de reclassement du dronabinol du tableau II au tableau III de la convention de 1971 sur les psychotropes » (2007). L’interprétation de ces données est, cela va sans dire, de la seule responsabilité de l’auteur.