Dr Christian SUEUR

Psychiatre, praticien hospitalier

GRECC (Groupe de Recherches et d’Etudes Clinique sur les Cannabinoïdes)

Lyon/Bron, christian.sueur@ch-le-vinatier.fr

 

Dr François Rodolphe INGOLD

Psychiatre, anthropologue

GRECC, Paris

 

 

Le cannabis thérapeutique en Neurologie et Psychiatrie

 

 

Le développement de l’utilisation thérapeutique du cannabis, et des cannabinoïdes naturels, ou de synthèse, connaît depuis quelques années un accroissement exponentiel impressionnant, dans tous les pays ou les lois ont été modifiées dans le sens de permettre l’utilisation thérapeutique de ce « stupéfiant », le delta-9-THC contenu dans le cannabis (Cannabis Indica et Cannabis Sativa) et tous les dérivés de la marijuana.

L’autre cannabinoïde présentant d’incontestables propriétés thérapeutiques, le cannabidiol, n’est pas, lui, considéré comme stupéfiant, et son utilisation ne rencontre pas les mêmes préventions « morales » et législatives.

 

Les effets thérapeutiques de la consommation de cannabinoides naturels, sont connus de très longue date : on en retrouve des traces dans les plus anciennes pharmacopées, (jusqu’à -10000 ans avant J.C.), et ces vertus thérapeutiques tiennent plus spécifiquement à tel ou tel cannabinoïdes contenus dans le chanvre, en fonction des différentes pathologies sensibles à ses effets, et vraisemblablement, de façon synergique, aux taux respectifs des différents cannabinoïdes et terpènes contenus dans la plante.

 

Aujourd’hui, c’est également la découverte de l’importance physiologique cruciale du système endocannabinoïde, non seulement au niveau du Système Nerveux Central, mais aussi dans nombre d’autres organes, et de ses fonctions physiologiques thérapeutiques (anti-inflammation, neuroprotection, stimulation de l’immunité[1]…) qui augmentent l’intérêt renouvelé pour le cannabis et les cannabinoïdes dans la pharmacopée moderne.

 

Le cannabis thérapeutique dans l’histoire antique :[2]

 

Le cannabis a été retrouvé il y a environ 12000 ans en Asie Centrale ; il aurait servi de nourriture (les graines), de fibre (pour confectionner des cordages, des filets, des tissus…) et également d’agent psychoactif dans le cadre de pratiques chamaniques. Dans un village chinois remontant à plus de 10000 ans avant JC, des archéologues ont retrouvé de petits pots décorés de fibres spiralées du chanvre. On le retrouve ensuite, au gré des migrations humaines, vers l’Asie et vers le bassin méditerranéen, ou il va être rapidement reconnu pour ses propriétés thérapeutiques.

 

Aux alentours de 2700 ans avant J.-C, un traité de pharmacologie de la médecine traditionnelle Chinoise, le Shen Nung Ben Ts’ao, indique que le cannabis, considéré parmi les 365 médicaments, forts en énergie Yin, était utilisé pour traiter les douleurs d’origine rhumatismale, la constipation intestinale, la goutte, les absences mentales, les « maladies de la femme », le paludisme et le béribéri. Il ajoutait « consommé en excès, il produisait des visions de démons (….) et pris sur le long terme, il permettait de communiquer avec les esprits et « d’alléger » le corps… ».

Un autre ouvrage chinois, le Ben Ts’ao Kang Mu écrit par Li Shih-Chen indique que le chanvre est recommandé pour traiter les douleurs, les règles douloureuses, l’hémorragie après l’accouchement, le diabète, les rhumatismes, les diarrhées, les vomissements, la présence de vers intestinaux, et la fièvre.

Lors d’opérations chirurgicales, le chinois Hua T’o (env. 140-200 après J.C) se servait du cannabis comme anesthésiant grâce à un mélange de résine de cannabis et de vin appelé Má-Yo.

Au premier siècle après JC, les taoïstes utilisaient les graines de cannabis dans leurs encensoirs pour provoquer des hallucinations qu’ils considéraient comme une façon d’atteindre l’immortalité.

 

On retrouve des indications similaires par la suite, aussi bien en Asie, qu’au Moyen Orient, en Afrique du Sud et en Amérique du Sud. Le cannabis était particulièrement important dans la culture Scythes, vers le VIIe siècle avant J.C., et particulièrement dans le contexte religieux.

Des tablettes en argile dont l’origine remonterait à 2000 ans avant J.C., retrouvées dans la bibliothèque du roi assyrien Assourbanipal (669-626 av J.C.) évoquent l’Azallû (les graines de chanvre) pour traiter les femmes d’un mal inconnu, et pour soulager les contractions lors d’accouchements difficiles.

En Egypte, on trouve dans les tombes d’Akhenaton et de Ramsès II (1350 et1224 avant JC) des fragments de cannabis, fibres et pollens qui témoignent de son utilisation pour les cordages et la médecine.

Chez les arabes, Rhazes (685 av JC) signale le cannabis, pour ses propriétés diurétiques, emménagogues, antihelminthiques, antiémétiques, anticonvulsives, anti-inflammatoires et antalgiques. Puis, le plus célèbre médecin arabe (Ibn Sina ou Avicenne, 981-1037 après J.C.) mentionne le cannabis dans son ouvrage al-Qanun at-Tibb : il figure dans des indications neurologiques (épilepsie et migraines), ainsi que pour les règles douloureuses et les accouchements difficiles.

 

En Europe, on retrouve des indications chez les auteurs « classiques » (Hérodote, Homère, Démocrite …), et dans les écrits des premiers « pharmacologues », Dioscorides (1^er siècle après J.C.), Pline (23-79), et Galien (129-210), qui influencèrent la médecine occidentale pendant 16 siècles.

• Hérodote (484-425 avant J.C.), dans ses textes sur les Scythes (peuplade de guerriers de la Mer Noire), évoque l’inhalation et l’ivresse produites par la combustion de graines de Kannabis, pour clore les rites funéraires; dans ses narrations sur les habitants des rives de la rivière Araxès (rivière séparant aujourd’hui la Turquie, l’Iran et l’Arménie), il évoque également les ivresses collectives produites par la combustion des graines du Kannabis.
• Diodore de Sicile (90-21 avant J.C.), évoque l’utilisation en Egypte du Nepenthes (dont on suppose aujourd’hui qu’il contenait, outre de l’opium, du cannabis) : « les femmes de Thèbes… s’en servent depuis des temps immémoriaux pour dissiper la colère et la tristesse ».
• Dioscorides (De materia medica) : « le cannabis cultivé est une plante utile pour la confection de cordages solides… le jus de graines fraiches, instillé dans les oreilles, est utile dans le traitement des otalgies».
• Pline (Histoire naturelle) : «le jus de graines fait sortir de l’oreille les vers et les insectes qui y sont entrés, mais au prix de maux de tête. Mélangé à l’eau de boisson du bétail, il régularise le transit intestinal. La racine de cannabis, bouillie dans l’eau, est utile, lorsque les articulations sont « grippées », mais aussi en cas de goutte et d’attaques de ce genre. Les applications de graines crues aident au traitement des brûlures ». Le cannabis, qu’il appelle gelotophyllis, vient du Turkestan, et des bords du Dniepr « si on le boit avec de la myrrhe et du vin, on a toutes sortes de visions et on ne cesse pas de rire ».
• Oribase (4^e siècle) signale le cannabis comme « aide à perdre du poids », pour son « activité anti-flatulente », et le classe dans les médicaments caloriques qui « donnent une impression de chaleur ».
• Marcellus Empiricus (350-410) propose dans le De Medicamentis, l’utilisation de racines de chanvre pour arrêter les hémorragies.

 

En Inde, l’Atharvaveda (1600 avant JC), fait référence au cannabis comme anxiolytique. Dans le grand traité de médecine Susruta-Samhita, probablement rédigé au cours des derniers siècles avant notre ère, et qui prit sa forme actuelle au VIIe siècle, le cannabis est indiqué comme remède contre le flegme, la gastro-entérite accompagnée de diarrhées et la fièvre provoquée par des troubles de la vésicule biliaire.

Dans d’autres ouvrages de la médecine traditionnelle hindoue, la ganja et le Bhang (boisson à base de feuilles de cannabis, de sucre et d’épices) sont décrits comme étant des moyens efficaces pour stimuler l’appétit, soigner la lèpre, améliorer la qualité du sommeil, retrouver la bonne humeur, renforcer l’énergie vitale, et comme aphrodisiaque.

Le cannabis fait partie des plantes médicinales les plus utilisées en médecine Ayurvédique, en particulier en cas d’épilepsie, de céphalées, d’hystérie, de névralgie et de contractions tétaniques, de douleurs et d’états fiévreux, pour les douleurs des règles et des contractions lors de l’accouchement, et dans les maladies respiratoires (rhume des foins, bronchite, asthme, toux).

 

Le cannabis thérapeutique dans l’histoire occidentale récente[3] :

 

C’est Linné, en 1753, qui identifie le premier, dans son Species Plantarum, le Cannabis sativa; mais les botanistes différenciaient alors cette espèce du chanvre indien, ou Cannabis indica.

On admet à présent la notion « d’écotypes » multiples, variables en fonction de climats et des sols; ainsi se différencie le « chanvre à fibre » (contenant du CBD, et généralement à très faible teneur THC), du « chanvre à résine » contenant, outre du THC, de multiples autres cannabinoïdes (plus d’une centaine), et plus de 200 terpènes, qui « modulent » les effets des cannabinoïdes dans le SNC.

 

Le père de l’homéopathie, Samuel Hahnemann, écrit en 1797 que « si jusqu’à présent ce ne sont que les graines qui sont utilisées, il semble que d’autres parties de la plante soient encore plus efficaces et méritent également de gagner en considération ».

 

A la période contemporaine, c’est avec W.B. O’Shaughnessy, un médecin irlandais, qui observa les usages médicaux en Inde au 19^e siècle, que l’usage thérapeutique du cannabis retrouva ses lettres de noblesse. En 1842, O’Shaughnessy publia ses observations[4], et décrivit les indications suivantes : analgésique, anticonvulsivant, antispasmodique, antiémétique et hypnotique.

 

Le médecin Britannique Clendinning rapporta en 1843 ses essais conduits sur plusieurs cas cliniques : « Je n’hésite pas à confirmer que la prescription de cannabis s’avère en général, et à l’exception de quelques cas notoires rares, avoir des effets très nets comme somnifère ou agent hypnotique pour provoquer l’endormissement ; comme antalgique ; comme antispasmodique pour calmer la toux et les crampes ; comme neurostimulant pour faire disparaitre la lassitude et l’anxiété ; comme cardiotonique et stimulant de la bonne humeur.

Tous ces effets ont été observés aussi bien en cas de troubles aiguës ou chroniques, chez les jeunes comme chez les personnes âgées, chez l’homme comme chez la femme. »

 

D’autres médecins anglais, tels que Churchill (1849), Christison (1851), Grigor (1852), Dobell (1863), Silver (1870), Brown (1883), Batho (1883), Fox (1897) et Birch (1889) rapportèrent également les propriétés antalgiques du cannabis dans le traitement de rhumatismes, de sciatiques, de migraines, de douleurs d’origines diverses, de crampes musculaires, de crises d’asthme, d’insomnies, de contractions utérines lors de l’accouchement mais aussi pour calmer les hémorragies utérines et l’écoulement menstruel (ménorragie) ainsi que pour traiter la dépendance aux opiacés et à l’hydrate de chloral.

Selon Birch, le chanvre indien calmerait immédiatement « l’envie de chloral ou d’opium » et stimulerait l’appétit.

 

Par la suite, le médecin personnel de la reine Victoria (Reynolds, 1890) écrivit, sur la base de trente années d’expérience : « Le chanvre  indien, à condition de l’administrer pur et avec précaution, est l’un des médicaments les plus précieux dont nous disposons ».

Il précisa que le cannabis pouvait être utilisé avec succès contre l’insomnie du troisième âge, et cela « pendant des mois, voire des années, sans avoir besoin d’augmenter le dosage ». Cela nous donne une première indication sur le faible effet de tolérance du cannabis.

Il souligna également l’utilisation du cannabis pour traiter la névralgie du trijumeau ainsi que d’autres douleurs névralgiques, bien qu’en cas de douleurs sciatiques, provoquées par le mouvement, le traitement restait inefficace. De nombreux patients souffrant de migraines parvenaient à maitriser les phénomènes de crise en utilisant du cannabis « dès l’apparition des premiers signes ou dès le début de la maladie. »

De plus, il nota lui aussi, que le cannabis serait également très bénéfique « en cas de crampes nocturnes chez des personnes âgées ou chez les malades de la goutte, tout comme pour les règles douloureuses. »

Il ajoute que « le cannabis est de loin le médicament le plus efficace pour traiter presque toutes les maladies accompagnées de douleurs. En revanche, pour soigner la folie, il est plus qu’inutile ».

 

A la même époque, en France, c’est le psychiatre Joseph Moreau de Tour qui décrivit les effets du Hachich dans les maladies mentales (1848)[5], lui aussi après une trentaine d’années d’expérimentation à l’Hôpital du Kremlin Bicêtre : il constate également que dans les psychoses, le cannabis n’apporte pas de bénéfice thérapeutique évident :« Malheureusement, je n’ai qu’un nombre très minimes de faits à présenter, et je suis loin de croire que ces faits puissent fonder une opinion quelconque sur l’efficacité de l’extrait de chanvre indien dans une forme déterminée d’aliénation mentale. »; par contre, dans les troubles dysthymiques, les résultats sont pour lui convaincants[6] : il termine son livre sur 7 cas, dont 6 concernant des états d’excitation maniaque et qui tous ont eu, soit une évolution favorable, soit ont été guéris, à la suite d’une ou plusieurs prises de fortes doses de Dawamesk (30 grammes!) pris dans du café.

 

Vers la fin du XIXème siècle, l’entreprise pharmaceutique allemande Merck de Darmstadt fut le premier producteur de préparations cannabiques en Europe, dont le cannabinum tannicum, commercialisé en 1882, le cannabinon en 1884 et le cannabin en 1889.

On administrait ces médicaments comme somnifères, analgésiques, aphrodisiaques, antinévralgiques, antirhumatismaux, antidépresseurs mais également comme traitement contre l’hystérie, le delirium tremens et les psychoses.

Parmi tous ces médicaments à base de cannabis, disponibles sur le marché à la fin du XIXème siècle, la majorité était administrée par voie orale, environ un tiers constituait des préparations à usage externe et quelques-uns devaient être fumés.

 

 

Le Cannabis et les cannabinoïdes aujourd’hui :

 

C’est en 1964 que deux chercheurs israéliens, Gaoni et Mechoulam identifièrent la structure chimique du delta-9-tétrahydrocannabinol, ou en abrégé, delta-9-THC (ou simplement THC).

 

Une deuxième grande découverte, plus importante encore, au début des années 90, fut la découverte dans l’organisme du système cannabinoïde endogène[7]: des récepteurs cannabinoïdes ainsi que des cannabinoïdes produits naturellement par l’organisme humain, les cannabinoïdes endogènes ou endocannabinoïdes. [8]

 

Les Cannabinoïdes :

 

Les Cannabinoïdes constituent un groupe hétéromorphique de molécules pour lesquelles on a pu démontrer une activité de fixation sur les récepteurs aux Cannabinoïdes (CB1 et CB2).[9]

 

Il en existe 3 variétés :

• Les cannabinoïdes endogènes ou endocannabinoïdes
• Les cannabinoïdes synthétiques
• Les phytocannabinoïdes, qui sont des composés terpenophenoliques issus des différentes espèces de Cannabis

 

Les endocannabinoïdes et les CB Receptors :

 

Les mécanismes d’action du cannabis et du THC ont été élucidés à partir de la découverte d’un ligand endogène des récepteurs des cannabinoïdes, le N-arachidonoylethanolamide, appelé anandamide, à partir du mot sanskrit Ananda (bonheur suprême).

L’anandamide et le THC ont une action pharmacologique et une activité comportementale similaire: ils sont tous les deux des agonistes partiels des récepteurs CB1.

Les récepteurs CB1sont majoritairement localisés dans le SNC, spécifiquement dans les aires cérébrales impliquées  dans les phénomènes de douleur, de mémoire à court terme et les ganglions de la base du tronc cérébral, ainsi que dans des tissus périphériques, nerfs, utérus, testicules, os, et la plupart des autres tissus du corps.

Les récepteurs CB2, par contraste, sont eux principalement retrouvés dans les tissus périphériques, souvent associés à des cellules immunitaires, mais ils peuvent également apparaître au niveau du SNC, lors de situations inflammatoires, en association avec les microcytes.

 

Les premiers endocannabinoïdes identifiés étaient au nombre de 2 :[10]

• Anandamide (N-arachidonoylethanolamine)
• 2-AG (2-arachidonoyl glycerol)

Plus récemment, d’autres endocannabinoïdes ont été identifiés :[11]

• N-dihomo- linolenoylethanolamine
• N-docosatetraenoyethanolamine
• O-arachidonoyethanolamine (virodhamine)
• Oleamide
• N-arachidonoyl dopamine
• N-oleoyl dopamine

 

Actuellement, les chercheurs, constatant que le blocage des récepteurs CB1 et CB2 n’empêche pas certains effets thérapeutiques des cannabinoïdes, recherchent de nouveaux endocannabinoïdes, et de nouveaux récepteurs (comme le GPR55, et d’autres récepteurs couplés à la protéine G (GPR3, 6, 12, 18, 23, 40, 41, 42, 43, 84, 120…).[12]

 

Les Phytocannabinoïdes :

 

Le THC, le CBD, le CBN, le CBC, le CBG et plus d’une centaine d’autres molécules composent la famille des phyto-cannabinoïdes, que l’on retrouve en quantité variable selon les conditions environnementales, dans la plante de cannabis.[13]

 

Quelques cannabinoïdes sont responsables des principaux effets du cannabis, et certains d’entre eux possèdent donc d’importantes propriétés médicales que la communauté scientifique continue de découvrir chaque jour.[14]

• Delta 9 – Tetra Hydro Cannabinol (D9-THC) : sa structure chimique a été élucidée en 1964 (R. Méchoulam et Gaoni)
• Cannabidiol (CBD) : extrait du Cannabis sativa en 1940; sa structure chimique a été élucidée en 1963 (R. Mechoulam et Shvo)
• Cannabinol (CBN) : extrait du Cannabis sativa en 1940
• Cannabigerol (CBGM)
• Cannabichromène (CBC)
• Cannabicyclol (CBL)
• Cannabivarol (CBV)
• Cannabidivarine (CBDV)
• Delta 8 – Tetra Hydro Cannabinol (D8-THC)
• Tetrahydrocannabivarine (THCV)
• Δ9-tetrahydrocannabivarin …

 

Tous les cannabinoïdes sont présents dans la plante sous leur forme acide (2-COOH), comme par exemple le THCA et le CBDA (une forme acide B existe aussi, mais en quantité beaucoup plus faible que la A), et cette forme acide possède un potentiel psychoactif beaucoup plus faible.

Ces cannabinoïdes subiront en fait une décarboxylation lors de leur consommation (combustion, vaporisation, cuisson …), qui les transformera en leur forme active (THC, CBD…) sous l’action de la chaleur.

Plus récemment on a pu mettre en évidence l’importance synergique, à coté des phytocannabinoides, d’autres molécules aromatiques, les terpènes.

 

 

Les terpènes :[15]

 

Les Terpenoïdes sont des composés aromatiques qui jouent un rôle majeur vis à vis de « l’environnement » des plantes, en termes de protection contre les prédations, l’attirance des polinisateurs, et de nombreux autres rôles.

Ils sont également produits, dans le cas du cannabis, par les glandes des trichomes (qui produisent également les cannabinoïdes).

Ils constituent « l’huile essentielle » de la plante.

Pour le cannabis, la diversité biochimique de ces composés est remarquable, et on en décrit plus de 200.

 

La régulation de la production des terpènes et des cannabinoïdes dans la plante constitue aujourd’hui une des priorités sur le plan de la recherche.

En effet il existe depuis quelques années un débat scientifique quant à la probable participation des terpènes dans l’activité pharmacologique de la plante.[16]

 

Les mécanismes physiologiques de leur activité commencent à être découverts : ils sont particulièrement importants au niveau du Système Nerveux Central, du fait de leur lipophilie, et ils produisent des effets, à la fois sur les canaux ioniques membranaires, les neurotransmetteurs, ainsi que les récepteurs du gout et de l’odeur.

Les terpènoïdes sont particulièrement biodisponibles par inhalation.

 

Ces terpénoïdes semblent également comme les cannabinoïdes, posséder d’incontestables capacités thérapeutiques :

 

• Beta-myrcene : analgésique, anti-inflammatoire, antibiotique, anti-mutagenique
• Beta-caryophyllene : anti-inflammatoire, cytoprotecteur, anti-malaria
• D-limonene : agoniste cannabinoide (?), antidepresseur, antimutagène
• Linalool : sedatif, antidepresseur, anxiolytique
• α-pinène : activité vis à vis de la mémoire et des apprentissages
• terpinolène : effets sédatifs
• Etc…

 

Les cannabinoïdes synthétiques :

 

• Synhexyl : le premier cannabinoide de synthèse (1949)
• Dronabinol (Marinol®) : THC synthétique, utilisé aux USA depuis 1985.
• Nabilone (Cesamet®): analogue synthétique du THC, commercialisé depuis 1983, et prescrit depuis cette époque en Angleterre dans la seule indication des nausées et vomissements dans le cadre des chimiothérapies anti-cancéreuses, en cas d’échec des autres traitements antiémétiques.
• Des dizaines d’autres cannabinoïdes de synthèses (agonistes et antagonistes) sont utilisés en recherche pharmacologique, et certains ont envahi le marché illicite des stupéfiants, en tant que « produits substitutifs » à la marijuana (sous le terme générique de Spice …). Leur dangerosité physiologique est beaucoup plus effective que celle observée avec les dérivés naturels de la marijuana.

 

Les médicaments contenant des phytocannabinoïdes :

 

• Nabiximol (Sativex®) produit en Angleterre par GW Pharma: il contient à la fois du THC et du CBD, extraits du cannabis : les flacons pulvérisateurs (usage transmuqueux sub-lingual) contiennent 27 mg/ml de delta-9-THC + 25mg/ml CBD, chaque spray délivre 2,7 mg de THC et 2,5 mg de CBD; l’administration « moyenne » est de 8 à 12 spray par jour (dans la sclérose en plaque).
• Epidiolex®: également produit par GW Pharma, et contenant exclusivement du CBD.

 

• Une société hollandaise, Bedrocan, produit des fleurs de cannabis pour usage médical, et sa distribution est contrôlée par le Ministère de la Santé hollandais. Elle exporte ses produits dans certains pays d’Europe (Finlande, Italie et Allemagne).
• Bedrocan® contient 18 % de THC et < 1 % de CBD
• Bedrobinol® : 13,5 % de THC et < 1 % de CBD
• Bediol® :6 % de THC et 8 % de CBD
• Bedica® : 14 % de THC et < 1 % de CBD.

Ces produits sont utilisés en inhalation à l’aide d’un vaporisateur (Volcano®), ou bus en infusion.

 

Les antagonistes de synthèse des cannabinoïdes :

 

• Le Rimonabant, médicament utilisé en 2007-2008 dans certaines formes d’obésité, qui a été retiré de la pharmacopée pour cause d’effet dépressogènes (et qui reste utilisé en recherche neurobiologique et pharmacologique).
• Le Taranabant, également testé comme traitement potentiel de l’obésité du fait de ses effets anorexigènes. En 2008 également, Merck a stoppé les essais cliniques à la suite d’effets secondaires importants, notamment des dépressions et des syndromes anxieux.

 

 

Les indications du Cannabis en Médecine :

 

Sources bibliographiques :

 

• Marihuana, the forbidden medicine, L. Grinspoon, J. Bakalar, New Haven, Yale University Press, 1993, 184 p. ; traduction : Cannabis : la médecine interdite, Editions du Lézard, Paris, 1998.
• Du cannabis pour se soigner. Guide pratique, E. Rosenthal, D. Gieringer, T. Mikurya, Ed du Lézard, 1997.
• Cannabis and Cannabinoids : Pharmacology, toxicology and therapeutic potential, F. Grotenhermen, E. Russo editors, Binghampton, NY Haworth Press, 2001.
• Cannabinoids as Therapeutics, Milestones in Drug Therapy, Raphael Mechoulam Editor, Birkhauser Verlag, Basel, Switzerland, 2005.
• Cannabis médical. Du chanvre indien aux cannabinoïdes de synthèse, Michka, Mama Editions, 2009…, 2015.
• Cannabis médicinal. Ce qu’il faut savoir…, M. Backes, Hugo Doc, 2016.
• The Health Effects of Cannabis and Cannbinoids. The current state of evidence and recommendations for research. A Report of The National Academies of Sciences – Engineering – Medicine; 2017, USA, nap.edu

 

• Chanvre en Médecine. Redécouverte d’une plante médicinale. Guide pratique des applications thérapeutiques du Cannabis, du THC et du CBD, Franjo Grotenhermen, Edition Solanacée, 2017 (Editions originales 1997, 2004 et 2015).
• Cannabis contre cancer. Etat des connaissances scientifiques et applications pratiques pour la thérapie, Franjo Grotenhermen, Edition Solanacée, 2018.
• Un cannabinoïde au vaste potentiel thérapeutique, Franjo Grotenhermen, Edition Solanacée, 2018.

 

• Le site de l’IACM : International Association for Cannabinoid Medicines

http://www.cannabis-med.org

http://www.cannabis-med.org/french/studies.htm

http://www.cannabis-med.org/studies/study.php

 

• Le site de l’Association Principes Actifs

https://www.principesactifs.org

 

• Le site de l’UFCM-Icare : Union francophone pour les cannabinoïdes en médecine

http://ufcmed.org

 

 

Les Indications thérapeutiques « classiques » du Cannabis :

 

• Nausées et Vomissements, dans l’indication des effets secondaires indésirables des chimiothérapies anti-cancéreuses, VIH/SIDA, hépatite C, grossesses, nausées causées par la migraine.
• Stimulation de l’appétit, dans les situations de perte de poids (VIH/Sida, cancer avancé, hépatite C, BPCO)
• Douleurs : migraines, céphalées vasculaires de Horton, douleurs du membre fantôme, névralgies, règles douloureuses, paresthésies du diabète ou du Sida, hyperalgésies, douleurs dues à la tension des muscles et crampes musculaires, arthrose, arthrites, colites ulcéreuses, impatiences des jambes, fibromyalgie…
• Pathologies inflammatoires : arthrites, colites ulcéreuses, Maladie de Crohn, allergie aux poussières domestiques, rhume des foins, fortes démangeaisons hépatiques, neurodermites…
• Troubles gastro-intestinaux : gastrite, colites ulcéreuses, Maladie de Crohn, entérite, diarrhée
• Hypertension intra-oculaire, glaucome
• Asthme
• En gynécologie-obstétrique : stimulation des contractions à l’accouchement, règles douloureuses
• Spasticité, crampes et durcissements musculaires : sclérose en plaque, paraplégie, sclérose latérale amyotrophique (SLA), spasticité après AVC, céphalées tensionnelles, hernies discales, lumbago
• Pathologies cancéreuses
• Pathologies neurologiques
• Pathologies psychiatriques

 

Le premier rapport sur le Cannabis thérapeutique, a été publié en 1997, par la British Medical Association : il s’intitule « Therapeutic Uses of Cannabis », Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1997.

En 1999, la National Academy Press publiait le premier rapport international « officiel » rassemblant les travaux scientifiques sur l’utilisation thérapeutique du cannabis : cosigné par J. Joy, S. Watson et J. Benson, il s’intitulait « Marijuana and Medicine / assessing the Science Base ».

Ce document peut aujourd’hui, avec les ouvrages « historiques de L. Grinspoon and J. Bakalar (1993), et de E. Rosenthal, D. Gieringer, T. Mikurya (1997), être considéré comme le premier jalon vers la reconnaissance médicale officielle des capacités thérapeutiques du Cannabis.

Près de 20 années plus tard, un rapport de l’Académie des Sciences et de Médecine américaine constitue un deuxième ouvrage de référence scientifique sur la question ; en voici les conclusions :

 

The Health Effects of Cannabis and Cannbinoids.

The current state of evidence and recommendations for research –

American Academy of Sciences and Medicine -2017

 

• There is conclusive or substantial evidence that cannabis or cannabinoids are effective :
• For the treatment for chronic pain in adults (cannabis)
• Anti emetics in the treatment of chemotherapy- induced nausea and vomiting (oral cannabinoids)
• For improving patient reported multiple sclerosis spasticity symptoms (oral cannabinoids)

 

• There is moderate evidence that cannabinoids are effective for :
• Improving short-term sleep outcomes in individuals with sleep disturbance associated with obstructive sleep apnea syndrome, fibromyalgia, chronic pain, and multiple sclerosis spasticity (cannabinoids, primarly nabiximols)

 

• There is limited evidence that cannabis or cannabinoids are effective for :
• Increasing appetite and decreasing weight loss associated with HI/AIDS (cannabis and oral cannabinoids)
• Improving clinician-measured multiple sclerosis spasticity symptom (oral cannabinoids)
• Improving symptoms of Tourette syndrome (THC capsules)
• Improving anxiety symptoms, as assesed by a public speaking test, in individuals with social anxiety disorders (cannabidiol)
• Improving symptoms of posttraumatic stress disorder (nabilone)

 

• There is limited evidence of a statistical association between cannabinoids and :
• Better outcomes (i;e; mortality, disbility) after a traumatic brain injury or intracranial hemorrhage

 

• There is limited evidence that cannabis or cannabinoids are ineffective for :
• Improving symptoms associated with dementia (cannabinoids)
• Improving intraocular pressure associated with glaucoma (cannabinoids)
• Reducing depressive symptomes in individuals with chronic pain or multiple sclerosis (nabiximol, dronabinol, nabilone)

 

Les « Limited evidence » ne constituent pas des références négatives dans les indications considérées, mais elles rendent simplement compte du fait que toutes les études disponibles ne concluent pas en faveur d’une réussite thérapeutique indiscutable (d’autant plus qu’il s’agit, la plupart du temps, d’études réalisées avec les cannabinoïdes de synthèse disponibles via les laboratoires pharmaceutiques (nabiximol, dronabinol, nabilone), et non avec  la plante (ingérée, inhalée ou fumée).

Dans ces indications les auteurs concluent la plupart du temps par la formule «  others studies are necessary ».

 

Nous allons donc évoquer certaines des indications thérapeutiques du Cannabis, et des cannabinoïdes, principalement en Neurologie et en Psychiatrie, au regard des études scientifiques considérées dans ce rapport, mais aussi, au travers des publications les plus récentes, dont celles citées dans les ouvrages de Franjo Grotenhermen, fondateur de l’International Association for Cannabis in Medicine (IACM).

 

L’utilisation thérapeutique des cannabinoïdes :[17]

 

Dans une synthèse, parue en 1950 intitulée «Les principes actifs du cannabis et la pharmacologie du cannabinol», Loewe résume les connaissances de l’époque sur la chimie des cannabinoïdes.

Dès 1942, il fut prouvé que le premier principe actif était une substance à laquelle les scientifiques donnèrent le nom de tétrahydrocannabinol, en abrégé THC. Sa structure chimique exacte n’était pas encore connue. Dans ses travaux, Loewe indique, entre autres, que les effets réducteurs de crampes et apaisants de la douleur sont attribuables au THC.

C’est dans les années 40 que le THC fut utilisé pour la première fois dans un traitement médicamenteux.

C’est à la même époque que les premiers cannabinoïdes de synthèse furent fabriqués et testés au cours d’études cliniques. Dans la liste de ces substances, le Synhexyl était le principal dérivé synthétique du THC.

 

• À la fin des années 40, Stockings prescrivit du Synhexyl à 50 patients dépressifs. Il conclut que « Généralement, chez l’homme, les effets consistent à un sentiment de bonheur et d’euphorie accompagné d’un état notoire de bien être physique et de gain d’assurance. Il y avait également une libération des tensions et des angoisses et le seuil de tolérance aux sentiments désagréables était nettement relevé ».
• En 1953, Thompson et Proctor signalèrent une utilisation réussie du Synhexyl et de substances analogues pour traiter le syndrome de sevrage alcoolique.

Ils observèrent un effet plus faible, bien que manifeste, lors du sevrage des opiacés. Sur 70 patients alcooliques, 59 ont noté des effets bénéfiques avec le synhexyl pour combattre les symptômes de sevrage, 11 patients n’ont pas signalé d’amélioration de leurs symptômes. Sur 12 patients dépendants au Domerol (un opiacé), 10 ont réussi le sevrage en une semaine, sans avoir recours à d’autres médicaments.

 

Les effets principaux du THC sont maintenant bien connus; ils comprennent :[18]

 

• l’analgésie
• une perte de la mémoire à court-terme
• des capacités myorelaxantes
• des effets anti-inflammatoires
• des effets « psychotropes » : augmentation de l’anxiété, et/ou de l’euphorie
• Des effets « psychédéliques » : stimulation « d’états modifiés de conscience », et la « production d’une activité mentale délirante et/ou d’illusions sensorielles, ou d’hallucinations[19] ».

 

Le cannabidiol :[20]

 

Les variétés Indica contiennent traditionnellement davantage de CBD que les variétés Sativa : le CBD est le principal cannabinoïde que l’on retrouve dans les variétés de cannabis pauvres en THC.

Le CBD possède une affinité supérieure pour le récepteur CB2 que pour le récepteur CB1. Son affinité pour les récepteurs cannabinoïdes CB1 est 100 fois plus faible que le THC.

Il agit aussi sur d’autres récepteurs non-cannabinoïdes, tels que le 5-HT1A, ce qui est en partie responsable de son effet anxiolytique.

 

Les « cibles » du CBD, au niveau du SNC, sont donc multiples :

• antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2 (mais l’affinité pour ces deux récepteurs est donc relativement faible, en comparaison du THC)
• inhibiteur des protéines de transport de l’anandamide vers l’enzyme de dégradation, entrainant une augmentation des taux cérébraux d’endocannabinoïdes
• agoniste des récepteurs 5-HT1A
• à forte dose et en présence de THC, inhibiteur du métabolisme du THC entrainant une augmentation de sa concentration plasmatique
• modulateur d’autres systèmes de neurotransmission, tels que la transmission opioïdergique ou encore impliquant les récepteurs TRPV1, intervenant dans les mécanismes nociceptifs.

 

Il possède le même précurseur métabolique que le THC.

Sous forme de vaporisation, sa concentration plasmatique est maximale en 5 à 10 minutes, et son élimination est lente, en raison de son accumulation dans les tissus adipeux.

Il ne semble pas posséder d’effets euphorisants ni de potentiel de renforcement positif, mais des effets anxiolytiques ou hypnotiques « agréables » et/ou de relaxation.

 

Lorsqu’ils sont consommés simultanément, le CBD semblerait avoir un effet « modulateur » sur la perception des effets psychotropes spécifiques au THC.

Cette capacité est considérée par certains auteurs comme pouvant être responsable d’un potentiel risque d’augmentation des « abuse-related effects » du THC.[21]

Le CBD est ainsi la première substance pharmacologique connue capable de moduler le système endocannabinoïde.[22]

L’interaction avec les cannabinoïdes endogènes expliquerait certaines propriétés pharmacologiques, et les effets divergents entre le CBD, et le THC responsable des effets psychotropes euphorisants engendrés par la plante.

 

Il n’y a pas d’arguments permettant de conclure sur un potentiel de dépendance au CBD.[23]

 

Le potentiel toxique du CBD est réduit voir quasi nul[24], et les effets indésirables notables sont majoritairement un risque de fatigue, une somnolence, ainsi qu’une irritation subjective en inhalation.[25]

 

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS-WHO) vient, pour la première fois, de publier un rapport « favorable » au développement d’études scientifiques sur la pharmacologie du CBD, et à son utilisation thérapeutique.[26]

 

Les principaux effets thérapeutiques du CBD :[27]

 

• Anxiolytique, antidépresseur.
• Effet « anti-psychotique »
• Modulation du métabolisme du THC en bloquant sa transformation en son métabolite le plus actif (le 11-hydroxy-THC),
• Traitement de la sclérose en plaques (SEP), et de la fibromyalgie, soulage la polyarthrite rhumatoïde
• Relaxant musculaire
• Protègerait, dans une certaine mesure, de la dégénérescence cérébrale (Alzheimer (Martin-Moreno et al., 2012)…)
• Antiépileptique: réduit les crises et les convulsions
• Effet antiémétique: réduit les nausées et vomissements
• Antidiabétique: diminue le taux de sucre sanguin
• Effet antispasmodique
• Effet anti-oxydant, prévention des effets excito-toxiques du glutamate : lutte contre les radicaux libres (le CBD est ainsi plus antioxydant que les vitamines C ou E)
• Effet anti-inflammatoire et modulation immunitaire.[28]
• Effet anti-ischémique (anoxies périnatales, et encéphalopathie ischémique)
• Effet antibactérien : élimine certaines bactéries, limite leur reproduction et leur mouvement (bactériostatique), de manière plus efficace que le THC.
• Effet anti-psoriasis
• Effet hypotenseur
• Effet anti-prokinétique: ralentit les contractions de l’intestin grêle (aide à lutter contre la maladie de Crohn et la maladie du côlon irritable).
• On a pu démontrer récemment que le CBD inhibait la recapture de l’anandamide et son hydrolyse.

 

Il rentre actuellement dans la composition de deux médicaments :

 

• le Sativex® (CBD + THC); ce médicament attend toujours (malgré une AMM en 2014 pour les troubles spastiques de la SEP) sa commercialisation en France.
• l’Epidiolex® (CBD) : un essai multicentrique (Europe + USA) a montré que le CBD réduisait la fréquence des crises épileptiques chez les enfants et les jeunes adultes dans des syndromes hautement résistants aux traitements antiépileptiques classiques (Syndrome de Dravet et de Lennox Gastaud). [29]

 

D’autres préparations pharmaceutiques sont en cours de développement :[30]

• l’Arvisol® qui est une tablette contenant du CBD pur, développé par Echo Pharmaceutical, en Hollande. Il est proposé pour les indications thérapeutiques suivantes : la schizophrénie et l’épilepsie.
• Le Zynerba®, produit par Zynerba Pharmaceutical (Devon, Pennsylvanie, USA) est un gel de CBD (ZYN002) pour l’usage transdermal. Ses indications thérapeutiques proposées sont le syndrome de l’X Fragile, l’épilepsie focale rebelle de l’adulte et les encéphalopathies développementales avec épilepsie.
• Bionorica® (Allemagne) a développé du CBD sous forme de poudre cristalline, produit à partir de chanvre (production complétée par THC Pharm)
• STI Pharmaceuticals (Essex, Angleterre) a également développé du CBD pur sous forme d’une poudre cristalline avec différents dosages.
• INSYS Pharmaceuticals (USA) développe une solution orale de CBD pur, actuellement testée en essai clinique de phase II pour les épilepsies rebelles de l’enfant (20-40 mg), et en essai de phase III comme thérapie adjuvante avec le vigabatrin pour l’épilepsie spasmodique de l’enfant. Ce médicament est également testé en essai de phase II dans le syndrome de Willi-Prader, et dans l’épilepsie « résistante » aux traitements.
• PhytoTech Therapeutics (Tel Aviv, Israël) développe une formulation orale (PTL101) qui contient du CBD purifié (en gélules).
• Ananda Scientific (Israel) produit du CBD pur à usage médical ; des études pharmacocinétiques de phase I sont en cours, et des essais cliniques sont programmés en Israël et en Chine.

 

Le CBD commercialisé à des fins non thérapeutiques : citons le CBD 420, fortement dosé en CBD et faiblement en THC vendu comme complément alimentaire « non illégal » et utilisé en infusion ou vaporisation.

On trouve sur internet du CBD commercialisé depuis l’étranger sous plusieurs formes : cigarettes électroniques avec une cartouche de CBD, des liquides contenant du CBD à différents dosages (20 ou 100 mg pour 10 ml), de l’huile de CBD sous plusieurs formes (gélules, pâte associée à de l’huile) et de la pommade au CBD contenant aussi de la cire d’abeille et de l’huile d’olive.

 

Le cannabinol (CBN) :

 

Le CBN est l’un des composants les plus importants du cannabis, avec le THC ou le CBD. La concentration en CBN est généralement très faible (pas plus de 1%), surtout en comparaison avec le principal composant psychoactif du cannabis, le THC (qui peut atteindre jusqu’à presque 30%).

Le Cannabinol (CBN) est issu de l’oxydation du THC (d’où son identification très précoce par les chimistes du 19^e siècle).

Il peut résulter d’une mauvaise conservation, ou d’une manipulation intensive, comme lors de la création de concentrés. Le CBN se forme généralement quand le THC est exposé un moment aux rayons UV de la lumière et à l’oxygène de l’air, avec une cinétique de dégradation corrélée à la température, c’est à dire que plus la température est élevée, et plus la dégradation est rapide.

Le CBN possède très peu de puissance psychoactive, équivalente à environ 10% de la puissance du THC. Cette psychoactivité « faible », représente un avantage pour de nombreux utilisateurs thérapeutiques, et il pourrait être à l’origine de l’effet sédatif et narcotique de certaines variétés de cannabis.[31]

Le CBN peut ainsi provoquer des sensations de vertige, de désorientation, de fatigue et de lassitude, et réduire la fréquence du rythme cardiaque.

L’affinité du CBN au récepteur CB2 est plus importante que pour celle au récepteur CB1, mais nettement plus faible que celle du THC.

La présence de CBN aux côtés du THC, semble réduire le sentiment d’anxiété que certains ressentent avec des taux élevés de THC. En fait le THC semble moins puissant lorsqu’il est accompagné de CBN.

 

Indications thérapeutiques du CBN :

 

• Effet analgésique: réduit la douleur, le CBN est ainsi trois fois plus puissant que l’aspirine, et plus efficace que le THC.
• Réduit les symptômes de la Sclérose latérale amyotrophique (maladie de Charcot ou de Lou Gehrig)
• Effet anti-inflammatoire
• Effet antispasmodique
• Effet antioxydant : lutte contre les radicaux libres
• Stimule la croissance des os
• Des niveaux trop élevés de CBN peuvent provoquer les effets secondaires suivants : fatigue, lassitude, sommeil.

 

Le Cannabichromène (CBC) :

 

Le Cannabichromène (CBC) est un cannabinoïde rare et non psychoactif. Lorsqu’il est présent dans la plante de cannabis, c’est toujours en faible quantité (< 1%)

Le CBC possède d’importants effets antidépresseurs, 10 fois plus puissants que ceux du CBD.

Le CBC favorise la relaxation, et améliore l’effet analgésique du THC, notamment en cas de maux de têtes. Il est hypnotique, et possède aussi des propriétés anti-inflammatoires et antibiotiques.

Bien que le CBC ne soit pas psychoactif sous sa forme pure, il est possible qu’il interagisse avec le THC, pour rendre son effet plus intense et plus prononcé.

 

Indications thérapeutiques du CBC:

• Analgésique: réduit la douleur, le CBC est surtout très efficace pour soulager les migraineset céphalées
• Favorise la croissance et la survie des cellules souches progénitrices neurales
• Puissant antidépresseur
• Le CBC possède des propriétés antitumorales et antimétastatiques, en limitant la progression de certains types de cancers
• Anti-inflammatoire:
• Antimicrobien et antifongique: élimine certaines bactéries et champignons, limite leur prolifération et mouvement (bactériostatique), de façon plus efficace que le THC et le CBD
• hypnotique
• Stimule la croissance des os

 

 

Le cannabis en neurologie :[32]

 

Les indications thérapeutiques du cannabis et des cannabinoïdes en neurologie sont parmi les plus anciennes, et les plus nombreuses (cf plus haut) :

 

• Dans l’Epilepsie, et plus particulièrement dans les épilepsies « résistantes » chez l’enfant (Syndrome de Lennox-Gastaut et Syndrome de Dravet)
• Dans les Douleurs Neuropathiques chroniques (patients HIV)
• Dans les Douleurs post-opératoires
• Dans la Sclérose en Plaque (Multiple Sclerosis)
• Dans le syndrome de Gilles de la Tourette
• Dans les maladies neurodégénératives (Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson, Chorée de Huntington…)
• Dans les Migraines
• Dans la Neuroprotection (AVC et Hémorragies cérébrales)

 

Cannabis et neuroprotection :[33]

 

Au cours de la phase aigüe d’un AVC, d’un infarctus cérébral ou d’une lésion cérébrale traumatique, les lésions des cellules nerveuses sont liées à des processus d’excito-toxicité reposant en partie sur le système glutamatergique; des mécanismes inflammatoires et la formation de radicaux libres contribuent également à la destruction des cellules, ainsi que les processus d’anoxie.

 

On a constaté que sur des cellules nerveuses en cultures, à qui on administre de fortes concentrations de glutamate, puis un cannabinoïde (CBD ou THC), les dommages cellulaires sont nettement moindres que sans l’ajout de cannabinoïdes.

 

Les cannabinoïdes sont de puissant anti-oxydants. [34]

Leur utilisation, dans les suites de traumas cérébraux, donne des résultats variables selon les études.[35]

Pour l’étude américaine conduite par B.M. Nguyen, la marijuana a bien un effet thérapeutique dans les suites des traumas cérébraux, avec une diminution de la mortalité chez les patients adultes.[36]

Dans l’étude conduite par M. DiNapoli, en Italie, les patients souffrant d’une hémorragie intracérébrale traités au cannabis sont plus nombreux à avoir des suites favorables, que le groupe témoin.[37]

 

Les cannabinoïdes montrent également des propriétés neuroprotectrices vis à vis de la toxicité cérébrale liée à l’alcool : une étude montre ainsi que des adolescents adeptes du binge-drinking, consommateurs de cannabis, présentent moins de lésions cérébrales à l’IRM, que d’autres adolescents s’alcoolisant à outrance, mais non consommateurs de cannabis.[38]

 

En 2015, la Food and Drug Administration américaine (FDA) a demandé au laboratoire anglais GW Pharmaceuticals de mettre au point un médicament à base de CBD , destiné à être administré par voie intraveineuse aux enfants en réanimation néonatale, pour traiter l’encéphalopathie ischémique néonatale d’origine hypoxique (Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy (NHIE)). La Commission Européenne à aussi demandé à ce que l’on produise un médicament à base de cannabidiol (EU/3/15/1520) pour traiter l’asphyxie néonatale. Il n’existe actuellement pas de traitement pour l’anoxie périnatale et la NHIE, et le CBD a montré son efficacité sur des modèles animaux.[39]

 

Le cannabis dans les syndromes spastiques :

 

« La paralysie spastique, c’est la spasticité d’origine organique, est caractérisée par une plus grande résistance du muscle à un mouvement passif. Au départ, elle peut être provoquée par un infarctus cérébral (attaque cérébrale), mais elle peut également apparaître à la suite de lésions (paraplégies), d’une anoxie du nouveau né à la naissance (infirmité motrice cérébrale infantile-IMC ou lors de maladies dégénératives du système  nerveux (sclérose en plaque SEP). »

« Les symptômes de spasticité se traduisent par un affaiblissement musculaire, des maladresses et des troubles de l’activité motrice fine ainsi que par une augmentation du tonus, des douleurs et des contractions involontaires (spasmes) des muscles. »[40]

 

Le Cannabis dans la sclérose en plaque :[41]

 

La sclérose en plaque est une maladie démyélinisante chronique du système nerveux ; les symptômes les plus fréquents sont la paraplégie spasmodique, le tremblement lors des mouvements, le nystagmus, sont les manifestations les plus constantes de cette maladie, qui évolue par poussées successives et est souvent douloureuse.

Le symptôme principal de la sclérose en plaque, est la spasticité musculaire (comme dans la paralysie cérébrale et lors de blessures de la moelle épinière). Cette spasticité se traduit par un affaiblissement musculaire, des troubles de l’activité motrice fine ainsi que par une augmentation du tonus, des douleurs et des contractions involontaires des muscles (spasmes).

D’autres symptômes contribuent dans cette pathologie, à augmenter l’anxiété et la dépression : les tremblements, l’ataxie et l’incontinence.

Depuis le 19^e siècle, le cannabis est employé pour traiter, dans ce type de pathologies neuro-musculaires, la douleur, les spasmes musculaires, les crampes et l’ataxie (L. Grinspoon et J. Bakalar, 1993).

 

Dès les années 1990, des enquêtes ont montré chez des patients américains et britanniques, atteints de SEP et consommant du cannabis, une amélioration sur le plan de nombreux symptômes : la spasticité, les tremblements, les douleurs, les troubles de la sensibilité, l’anxiété, les troubles de rétention d’urine, ou de l’incontinence urinaire et fécale.[42]

Depuis le début des années 2000, de très nombreuses études ont prouvé les effets anti-spastiques du THC et du Cannabis. Ces études ont permis l’autorisation de la prescription d’extrait de cannabis (en particulier le Sativex ®), dans de nombreux pays.[43]

 

Le Cannabis et les douleurs neuropathiques :

 

Dans ce cadre, citons la Thèse de Doctorat de Médecine de Sarah LEJCZAK, soutenue le 30 octobre 2017 à la Faculté de Médecine de Nancy, qui est à notre connaissance le seul travail réalisé en France sur la prescription en ATU du Marinol® : «Utilisation du Marinol® en France : Enquête auprès des prescripteurs ».

 

Le dronabinol (Marinol®) est prescrit en France sur ATU depuis 2004; il est importé des USA et disponible en pharmacie hospitalière: sa seule indication actuellement reconnue en France est le syndrome douloureux neuropathique « rebelle », lorsque les autres traitements ont échoué.

L’étude a porté sur 377 patients qui ont reçu ce traitement. En 2017, il y avait environ 90 patients sous traitement. Dans cette étude, 49,7 patients souffraient de sclérose en plaque, 36,6 d’autres maladies entrainant des douleurs neuropathiques centrales.

La majorité des patients, 59 %, déclaraient 30 à 50 % d’amélioration en ce qui concerne la douleur; 22% des patients ressentaient une amélioration de plus de 50 %. Au total près de 80 % des patients ont ressenti une amélioration d’au moins 30 % de leurs sensations douloureuses.

Les prescripteurs étaient essentiellement des neurologues exerçant en structures hospitalières ou en cabinet privé, ou des médecins travaillant dans des Centres de Traitement de la Douleur.

La durée moyenne de traitement par dronabinol varie de 1 mois à 6 ans avec une posologie de 2,5 mg jusqu’à 30 mg par jour.

Les prescripteurs de cette enquête souhaitaient continuer à prescrire, et avoir une extension d’autorisation du dronabinol ou d’autres cannabinoïdes pour d’autres applications telles que les effets secondaires des chimiothérapies.

 

Cette indication est particulièrement intéressante chez les patients HIV-+ et atteints du Sida : des études mettent en avant des effets tout à fait positifs avec du cannabis végétal fumé ou vaporisé, sur les douleurs neuropathiques chez les patients HIV/AIDS traités, en particulier l’étude de Donald Abrams et coll [44].

« Cannabis reduced experimentally induced hyperalgesia to both brush and von Frey hair stimuli (p < or = 0.05) but appeared to have little effect on the painfulness of noxious heat stimulation. No serious adverse events were reported. Smoked cannabis was well tolerated and effectively relieved chronic neuropathic pain from HIV-associated sensory neuropathy. The findings are comparable to oral drugs used for chronic neuropathic pain. »

La neuropathie répond assez bien aux chemotypes forts en CBD; les variétés de cannabis riches en CBD sont également efficaces pour réduire les symptômes du stress et de l’anxiété.

De nombreuses études démontrent aujourd’hui que l’usage de cannabis est associé avec une réduction de l’usage d’opioïdes chez les patients avec Sida.[45]

 

Les cannabinoïdes dans l’épilepsie :[46]

L’épilepsie constitue, comme nous l’avons vu précédemment, une des plus anciennes et des plus « universelles » indication du cannabis et des cannabinoïdes.

Une récente revue de la littérature sur le sujet (mai 2018)[47] fait le point sur les données recueillies dans 25 études relatant les résultats d’études cliniques réalisées avec des patients, enfants et adultes, ayant reçu du cannabidiol (CBD) dans le cadre d’épilepsie « résistantes » aux traitements antiépileptiques, depuis 2014. Au delà des résultats majoritairement positifs quant à la disparition, ou à la diminution de la fréquence des crises, cette revue conclue sur le fait que le CBD « was generally well tolerated ».

De nombreux travaux sur l’utilisation thérapeutique des cannabinoïdes dans les épilepsies « résistantes » ont été menés depuis une trentaine d’années, avec des résultats globalement positifs.[48]

 

Les cannabinoïdes possèdent des propriétés antiépileptiques chez l’animal aussi bien que chez l’homme, en interagissant dans le SNC avec la transmission glutamaergique. Le glutamate est un neuromédiateur excitateur du SNC qui agit sur le récepteur NMDA, or, une stimulation excessive des récepteurs NMDA est responsable des désordres neuronaux tels que l’épilepsie.[49]

Le composé cannabinoïde synthétique HU-211, agoniste CB1, bloque les récepteurs NMDA et s’oppose ainsi à la survenue des crises épileptiques induites par une stimulation excessive de NMDA.

Il existe aussi des cannabinoïdes, comme le cannabidiol[50], qui possèdent une action anti-épileptique, mais qui ne font pas intervenir le récepteur CB1. La base  moléculaire de l’action anti-épileptique du CBD pourrait impliquer une réduction du calcium intracellulaire (Ca2+)i, par interaction avec l’échangeur mitochondrial Na2+/Ca2+.

 

Les cannabinoïdes dans les épilepsies « rebelles » de l’enfant :[51]

 

L’Epidiolex® (CBD- GW Pharma) a été utilisé dans un essai multicentrique (Europe + USA) : cette étude a montré que le CBD réduisait la fréquence des crises épileptiques chez les enfants et les jeunes adultes dans des syndromes hautement résistants aux traitements antiépileptiques classiques (Syndrome de Dravet et de Lennox Gastaud).

Après trois mois de traitement, la fréquence de toutes les  crises a été réduite en moyenne de 45% pour tous les participants. Près de la moitié (47%) des participants à l’étude ont reconnu une réduction de 50% ou plus des crises, et 9% des patients n’avaient plus de crises du tout.

L’Epidiolex® a bénéficié d’une ATU entre janvier et juin 2017, pour certaines formes graves d’épilepsie chez l’enfant, en France (CIC Mère-Enfants de l’Hôpital Necker, Pr R. Nabbout – Dr N. Chemla), dans le cadre de cette étude multicentrique coordonnée par le Pr Orin Devinsky (New York University).[52]

 

Une autre étude, en Slovénie, a montré que sur un groupe de 66 enfants présentant une épilepsie « réfractaire », qui reçoivent une dose journalière de 8 mg de CBD, en plus de leur médication anti-epileptique habituelle, la moitié ont une amélioration de plus de 5O % par rapport à la survenue de crises, et 21 % n’ont plus de crises du tout.[53]

 

En Australie (2018), les chercheurs du Réseau des Hôpitaux pour Enfants de Sydney ont examiné les effets des traitements avec du cannabidiol (dose maximum de 25 mg/kg/jour, pour 12 semaines de traitement) avec les 40 premiers enfants atteints d’épilepsie « résistante » aux traitements, inscrits au « programme compassionnel » de New South Wales (Australie). Les auteurs ont noté que « les soignants de 12 enfants estimaient que la santé globale de leurs patients s’était beaucoup ou très améliorée, et que, pour les médecins, les effets thérapeutiques étaient cliniquement établis pour au moins 7 enfants »[54]

 

De nombreuses études sont actuellement en cours dans différents pays :

• Essai clinique NCT02397863 (2015-…), intitulé « Epidiolex and Drug resistant Epilepsy in Children (CBD)», Augusta University, State of Georgia, USA, Pr Yong D. Park.
• Essai clinique NCT02447198 (2015-…), « Cannabidiol (CBD) and Pediatric Epilepsy », University of Colorado, Denver, USA, Dr G.S. Wang.
• Essai clinique NCT02983695 (2016-2018), « Cannabinoid Therapy for Pediatric Epilepsy », The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada, Dr B. McCoy.
• « CBD-enriched medical cannabisfor intractable pediatric epilepsy : The current Isreli experience », Tzadok M., Uliel-Siboni S. et al. , Seizure, 2016, 35, 41-44.

 

Les cannabinoïdes dans le syndrome de Gilles de la Tourette :[55]

 

Le syndrome de Gilles de la Tourette est une maladie neuropsychiatrique complexe qui apparaît généralement au cours de l’enfance ou de l’adolescence. Il est caractérisé par des tics, des sortes de contractions musculaires involontaires, surtout au niveau du visage du cou et des épaules. Il s‘accompagne souvent de tics vocaux consistant involontairement dans la production de sons, et fréquemment d’insultes coprolaliques.

 

Quelques publications américaines ont mis en évidence des cas d’amélioration symptomatique du syndrome de Gilles de la Tourette avec de la marijuana.[56]

 

Puis, deux études cliniques allemandes[57], coordonnées par K. Müller-Vahl, publiées en 2002 et 2003, ont montré une amélioration des symptômes avec du dronabinol (Δ-9-THC synthétique) dans ce syndrome.

 

D’autres études plus récentes donnent des résultats positifs similaires.[58]

Ainsi, un essai (NCT 03066193, Yale Child Study Center, New Haven, Connecticut, USA, Dr M.H. Bloch) intitulé « Efficacy of a Therapeutic Combination of Dronabinol and PEA for Tourette Syndrome » a démarré en 2017, avec 18 adultes, pour examiner la sécurité, la tolérance et l’efficacité d’une association de dronabinol (THC synthétique), et de PEA (Palmitoylethanolamine).

 

Mais, jusqu’ici, les études avec du THC ont été menées avec des effectifs beaucoup trop limités, et ne permettent pas de démontrer les « self-reports », qui suggèrent que les effets thérapeutiques sont supérieurs avec du cannabis inhalé, qu’avec du THC synthétique (utilisé dans les essais de K. Müller-Vahl).

 

Un nouvel essai clinique (NCT03247244) intitulé « Safety and Efficacy of Cannabis in Tourette Syndrome », viens de démarrer (2017) au Canada: il s’agit d’une étude « double-blind, randomized, crossover pilot trial » qui a pour objet de comparer l’efficacité et la sécurité de trois préparations de cannabis médical destinées à être absorbées par inhalation, avec différentes compositions de THC et de CBD, contre placebo, chez des adultes présentant un syndrome de Gilles de la Tourette (Toronto Western Hospital, Dr P. Sandor et E. Abi-Jaoude). Cette étude a déjà montré une efficacité du cannabis sur les symptômes des sujets de l’étude, et une bonne tolérance du traitement.[59]

 

Un autre essai multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (phase IIIb trial) a également débuté en 2017, en Allemagne (NCT 03087201, Hannover Medical School, German Research Foundation), coordonné par K. Müller-Vahl, avec des patients âgés de plus de 18 ans, pour démontrer que le nabiximol (extrait de cannabis, THC+CBD, Sativex®) est supérieur au placebo et réduit les tics et les comorbidités chez les patients présentant un syndrome de Gilles de la Tourette.

Cette étude a déjà permis de démontrer des résultats positifs chez certains patients, y compris sur les troubles graves de la parole (« vocal blocking tics »).[60]

 

Un case report a également été publié début 2018, concernant un traitement au THC chez un enfant de 7 ans présentant un syndrome de Gilles de la Tourette « résistant » aux traitements, par l’équipe allemande de Kirsten Müller-Vahl : pour cet enfant, le traitement (0,7 mg THC/jour  augmentée à 29,4 mg THC/jour, en gouttes huileuses) a été efficace sur les tics, la dépression et l’hyperactivité, et n’a pas produit d’effets indésirables.[61]

Une autre publication concerne un traitement réussi chez un adolescent présentant un syndrome de Gilles de la Tourette « résistant » aux traitements, avec du delta-9-THC.[62]

 

 

Les cannabinoïdes dans les maladies neurodégénératives :[63]

 

« Des études pré-cliniques de plus en plus nombreuses montrent à l’évidence que le CBD peut produire des effets bénéfiques dans la Maladie d’Alzheimer, la Maladie de Parkinson, la Maladie de Huntington et la Sclérose en Plaque, mais son utilisation pour traiter ces maladies doit désormais pouvoir trouver une confirmation incontestable, par des études cliniques rigoureuses ».[64]

 

Il est actuellement établi de manière scientifique, in vitro et sur des modèles animaux, que cette action thérapeutique est liée à une activité anti-inflammatoire et neuroprotectrice[65], par l’intermédiaire du système endocannabinoïde.[66]

 

• Maladie d’Alzheimer :[67]

 

Les premières études cliniques utilisant le dronabinol chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, avaient pour objet de traiter l’anorexie, ou le refus d’alimentation : une première étude contrôlée publiée en 1997[68] a montré que les 15 patients traités au dronabinol avaient effectivement pris du poids pendant les trois semaines de traitement, comparativement aux patients sous placebo ; l’intensité des troubles du comportement avaient également diminué. En 2003, une étude similaire a été présentée : de la même façon, parmi les 9 patients traités, l’agitation avait été considérablement réduite pour 6 d’entre eux, et les facultés intellectuelles améliorée pour 3 patients.

Ces observations furent confirmées par d’autres recherches.[69]

 

Une étude clinique, NCT03328676 « The Effect of Cannabis on Dementia Related Agitation and Aggression » est actuellement conduite (2017-2018) en Israël (Laniado Hospital, Netanya, Dr Vered HERMUSH)

 

Globalement, le THC synthétique présente une certaine efficacité sur certains symptômes neuropsychiatriques en cas de démence, en addition avec les autres traitements.[70]

 

En 2012, une étude menée chez le rat par le Dr Ana María Martín-Moreno (département de neurobiologie cellulaire, moléculaire et développemental de l’Institut Cajal, à Madrid) avait montré que l’administration chronique de cannabinoïdes réduisait l’accumulation de peptide bêta-amyloïde et l’inflammation chez des souris atteintes de la maladie d’Alzheimer.[71]

D’autres travaux de recherche neurophysiologique éclairent aujourd’hui les mécanismes d’action des cannabinoïdes et du système endocannabinoïde[72], et leur rôle possiblement neuroprotecteur vis à vis des maladies neurodégénératives.[73]

Certains cannabinoïdes semblent ainsi protéger les neurones des effets délétères des peptides β–amyloide (« beta-amyloid-evoked oxidative stress » and neurodegeneration), en stimulant la neurogénèse, par l’expression de la neurotrophine, et sont capables de réduire la phosphorylation des protéines Tau ; les cannabinoïdes sont également capables d’inhiber l’activité de l’acétylcholinestérase et limitent l’amyloidogenèse, ce qui pourrait améliorer la transmission cholinergique, et ainsi diminuer la progression de la maladie.

 

Des études cliniques sont en cours dans différents pays, en particulier au Canada : au Sunnybrook Health Sciences Center, Krista L. Lanctot et Nathan Hermann, en 2015-2018, essai clinique n°NCT02351882, ont démarré une étude auprès de personnes ayant des atteintes cognitives modérées à graves, et vivant dans des Centres de soins de longue durée ; ces thérapeutes utilisent du THC synthétique (Nabilone®) comme traitement pour l’agitation et l’agressivité, ainsi que vis à vis des douleurs et de la perte de poids. En comparant les effets du Nabilone® à un placebo, ils tentent de montrer que le médicament peut réduire l’agitation sans causer d’importants effets secondaires.[74]

 

• Maladie de Huntington :

 

Une première étude avait été menée avec du CBD à la fin des années 80, avec des résultats encourageants.[75]

 

Des études avec des combinaisons de cannabinoïdes sur des modèles expérimentaux de la Maladie de Huntington chez des souris[76] ont par la suite été menées avec des résultats positifs sur la progression de la détérioration striatale, entrainant un intérêt thérapeutique pour tenter de freiner la progression de la maladie chez l’homme.

 

Une étude clinique (NCT01502046) en double aveugle, randomisée, cross-over et Placebo Controlled, Phase 2 Clinical Trial, utilisant du Sativex® a été menée en 2011-2013 à l’Hôpital Universitaire Ramon Y Cajal, à Madrid (Dr Juan Garcia de Yebenes),. Les résultats attendus concernaient un objectif de neuroprotection, lié aux effets anti-inflammatoires produits par le Sativex®.  Par contre la dose utilisée (12 sprays par jour pendant 12 semaines) n’a produit aucun effet clinique positif notable, et aucun effet discernable sur les bio-marqueurs. Mais aucun effet indésirable n’a été mis en évidence. De futures études avec des doses plus importantes et des durées d’administration plus longues sont envisagées.[77]

 

• Maladie de Parkinson :[78]

 

« Certains patients souffrant de la Maladie de Parkinson (ou de parkinsonisme) ont fait savoir à leur médecin que le cannabis avait un effet bénéfique sur les symptômes de leur maladie. Cependant, des chercheurs qui ont conduit une étude en 1990 auprès de cinq patients ayant fumé du cannabis n’ont pu relever aucune amélioration des symptômes.[79] »

Globalement, il apparaît que les cannabinoïdes offrent un bénéfice thérapeutique pour les douleurs[80], et pour les troubles du mouvement (dyskinésies), effets secondaires provoqués par la levodopa.[81] En revanche, les résultats se sont révélés contradictoires pour la Maladie de Parkinson. Il est possible qu’une telle contradiction soit liée au fait que les traitements à base de cannabis, contrairement à d’autres thérapies, doivent être administrés longtemps avant qu’un effet thérapeutique soit mesurable. »

 

L’effet anti-inflammatoire et neuroprotecteur du cannabidiol semble en effet être bénéfique dans la Maladie de Parkinson[82], et des études cliniques débutent actuellement :

• l’étude NCT03639064 : « Cannabis oil for Pain in Parkinson’s Disease », démarrée en aout 2018 à l’University Health Network, Toronto (Dr Susan Fox et Deborah Mancini).
• L’étude NCT02351882 ; Safety and Efficacy of Nabilone in Alzheimer’s Disease, 2015-2018, au Sunnybrook Health Sciencs Center, Toronto (Dr Krista L. Nanctôt, et Nathan Hermann).

 

D’autres essais cliniques ont été menés, en particulier en Israël[83], au Brésil[84]

Un récent article de Practical Neurology (mai 2018) fait le point sur les résultats obtenus dans les 4 essais cliniques publiés.[85]

 

 

Les Cannabinoïdes en Psychiatrie :

 

Les récepteurs aux cannabinoïdes (CBRs), ubiquitaires (ils sont probablement les sites de fixation des neuromédiateurs les plus abondants du système nerveux central) sont connus pour être impliqués  dans nombre de perturbations neuropsychiatriques.

Les CBRs sont codés sur les chromosomes 1 et 6 du génome humain, et activés aussi bien par les endocannabinoïdes, que les phytocannabinoïdes, et l’usage de marijuana (qu’il s’agisse d’usage médical ou récréationnel).

 

Le système endocannabinoïde comprend donc également les gènes CNR1 et CNR2 qui codent les CBRs (CB1Rs et CB2Rs), les endocannabinoïdes (eCBS), et leurs enzymes de synthèse et de dégradation, qui constituent des dimensions majeures d’investigation quant à leur impact en neuropsychiatrie.

 

« De nombreuses recherches ont montré que « CNR1 and FAAH single nucleotides polymorphisms » (SNPs) peuvent contribuer à l’éclosion de syndromes addictifs, de dépressions, de troubles des conduites alimentaires, de schizophrénie et de sclérose en plaque. »[86]

« Nos recherches montrent clairement une augmentation du risque de schizophrénie, de dépression, d’abus de drogues, de troubles des conduites alimentaires, et de troubles du spectre autistique également en cas de fonctionnement déficient des CB2Rs. » (ibid.)

 

Indications en psychiatrie :[87]

 

• Dans les PTSD
• Dans la Schizophrénie
• Dans l’Anxiété
• Dans les Dépressions
• Dans les Addictions aux drogues
• Dans les Troubles des Conduites Alimentaires
• Dans les Troubles du Spectre Autistique –
• Dans l’hyperactivité avec trouble de l’attention chez l’enfant, et chez l’adulte (HA-DA ou TDAH)

 

Les études cliniques sont de plus en plus nombreuses pour tenter de discriminer les effets positifs du cannabinoïdes dans l’anxiété et la dépression : en effet, la marijuana produit sur ces perceptions affectives, des effets très variables selon les utilisateurs ; pour la plupart des fumeurs ou consommateurs de cannabis par voie orale, le THC produit des effets, soit euphorisants et psychodysleptiques, soit des effets d’angoisse, voire même de véritables états de panique, avec des sentiments persécutifs, ou des angoisses de morcellement et de dépersonnalisation ; par contre certaines variétés de cannabis produisent très clairement des effets anxiolytiques, relaxants, apaisants[88] et somnifères[89] ; pour d’autres consommateurs, la consommation régulière de certaines variétés de marijuana produisent des effets positifs sur l’humeur, dénommés « antidepressive-like effects».

Il semble, dans la plupart de ces travaux, que les vertus anxiolytiques, antidepressive-like et hypnotiques du cannabis, soient majoritairement liées à des variétés de chanvre présentant un taux plus important de CBD, que de THC.

 

« Taken together, the studies clearly suggest an anxiolytic-like effect of CBD, both in animal models and in healthy volunteers. In addition, this cannabinoid was shown to decrease anxiety in patients with social phobia.

Novel clinical trials involving patients with other anxiety disorders, such as panic, obsessive-compulsive, social anxiety, and posttraumatic stress disorders are now necessary and opportune.

However, the optimal therapeutic window of CBD and the mechanisms involved in its anxiolytic action remain to be determined. »[90]

 

Des discriminations plus précises, concernant la présence et les taux comparés des autres cannabinoïdes, semblent constituer des voies de recherche prometteuses.

 

Le site américain des essais thérapeutiques, www.ClinicalTrials.gov , recense plus de 80 études sur l’utilisation thérapeutiques du CBD dans des affections psychiatriques, notamment les troubles anxieux et psychotiques.

 

Dans les PTSD :

 

L’utilisation du cannabis pour soigner les PTSD remonte à la fin du siècle dernier. Cet intérêt est en lien avec, d’une part, les recherches sur les effets anxiolytiques et antidépresseurs des cannabinoïdes, et d’autre part, contingent de la constatation qu’on observe « un abus de substances psychotropes » chez les vétérans de la guerre du Vietnam, et particulièrement de cannabis.[91]

Mais les publications sur les « self-report », et le début des recherches universitaires, neurobiologiques, pharmacologiques et cliniques, commencent véritablement dans les premières années du 21e siècle.[92]

 

En ce qui concerne l’utilisation du Cannabis thérapeutique pour traiter les PTSD, les travaux les plus important ont été entrepris par différentes équipes américaines, dans le cadre de la prise en charge thérapeutique des PTSD des vétérans des guerres américaines au Moyen Orient [93].

Les études proposant une prescription de cannabis chez les Véterans présentant un PTSD,  ont débutées officiellement en novembre 2009 : Rick Doblin, Dr Julie Holland et Dr Michael Mithoefer de la MAPS, et les Dr Sue Sisley et Marcel Bonn-Miller du Scottsdale Research Institute de Phoenix, dans l’Arizona, ont travaillé, avec l’accord de la Food and Drugs Administration (FDA), sur un protocole de recherche pour prescrire de la marijuana pour traiter les troubles chroniques du PTSD chez des anciens soldats des Guerres du Golfe.[94]

 

En 2016 le premier programme de traitement officiel a pu démarrer, avec de la marijuana fournie par le National Institute on Drug Abuse (NIDA). Les premiers participants à cette étude ont été « enrôlés » à partir de février 2017 ; 18 des 76 participants prévus dans cette étude étaient inclus dans le programme de traitement au 1^er juin 2017.[95] « 60 out of 76 participants have enrolled and received study drug in the MAPS clinical trial of smoked marijuana for PTSD in U.S. veterans » (MAPS 31 mai 2018).

 

Les associations de Vétérans américains soutiennent ces études :

• Americans for Safe Access : Veterans and Medical Cannabis, Advancing Legal medical Marijuana Therapeutics and Research, 2015, 59 p. AmericansForSafeAccess.org
• Americans for Safe Access : Veterans and Medical Cannabis, 72 p. safeaccessnow.org/veterans_booklet

Comme les Associations de Vétérans canadiens :

• http://www.veterans.gc.ca/fra/services/health/cannabis-medical-purposes

 

D’autres études précliniques sont organisées aux USA, parallèlement aux études menées par le MAPS.[96]

Un article paru en 2015 sur www.psychiatrist.com fait une revue de la littérature sur la question.[97]

 

Au Canada, des études cliniques similaires se mettent en place avec du Cannabis synthétique (Nabilone®).[98]

Des études ont également été menées, toujours au Canada (Université d’Ottawa), avec du Nabilone® en 2013, sur des populations de prisonniers.[99]

D’autres publications, dans d’autres pays, se font l’écho d’observations cliniques semblables.[100]

 

En Israël, l’Haddassah Medical Organization a mis en place une étude clinique officielle (NCT 00965809 sur ClinicalTrials.gov), qui s’est déroulée entre 2009 et 2012 ; les premiers résultats publiés sont positifs[101] : dix patients présentant des troubles de type PTSD chronique ont été traités en ambulatoire, avec 5 mg de Δ(9)-THC deux fois par jour.

« There were mild adverse effects in three patients, none of which led to treatment discontinuation. The intervention caused a statistically significant improvement in global symptom severity, sleep quality, frequency of nightmares, and PTSD hyperarousal symptoms.

 

La littérature évoque même des études de cas chez des enfants.[102]

 

Les travaux de recherche en neurophysiologie suggèrent que les cannabinoïdes exogènes, inhibiteurs de la « dégradation » du système endocannabinoïde, peuvent constituer une approche thérapeutique « idéale » pour traiter simultanément les symptômes émotionnels et cognitifs du PTSD, » en agissant sur les processus de mémoire émotionnelle, parallèlement à leurs effets anxiolytiques.[103]

 

Les cannabinoïdes dans l’hyperactivité avec déficit de l’attention (HA-DA – ADHD) :

 

Des travaux sur l’hyperactivité dans sa « composante neurologique », sur des modèles animaux, ont montré l’efficacité des cannabinoïdes dans le traitement de l’hyperactivité.[104]

Dans la suite de ces différentes recherches, des études cliniques font état, aux USA, de l’amélioration de divers syndromes d’hyperactivité, avec le cannabis, ou certains cannabinoïdes (dont le CBD).[105]

Enfin, les observations en addictologie montre que parmis les patients souffrant de troubles liés à l’usage de cannbis, la prévalence des sujets présentant une « comorbidité » de type HA-DA est importante.[106]

 

Un essai clinique a débuté en 2014, à l’Institut de Psychiatrie, Social Genetic and Developmental Psychiatry Center, King’s College of London (Dr P. Asherson, R. Cooper, E. Williams, NCT02249299), en Angleterre : l’EMA-C study a pour objectif d’explorer les effets d’une préparation à base de cannabis, le spray oromuqueux buccal de Sativex®, sur les comportements et la cognition chez des adultes présentant une HA-DA. Il s’agit d’une étude contrôlée par placebo, avec 30 adultes qui reçoivent du Sativex®, ou du placebo, pendant 6 semaines de traitement.

« Les adultes avec ADHD représentent un sous-groupe de sujets qui expérimentent une réduction de leur symptômes et aucun effet indésirable sur le plan cognitif, après le traitement par les cannabinoïdes. Bien que non définitive, cette étude montrent une évidence préliminaire supportant la theorie de la self-medication chez les sujets presentant une HA-DA, et suggère la nécessité de poursuivre d’autres études[107]

 

Dans le cadre des psychoses :[108]

 

Dès le début des années 1990, l’effet « antipsychotique » du Cannabidiol a commencé à être démontré dans certaines schizophrénies (Zuardi, 1991).

Ainsi, lors d’un essai clinique avec 42 patients atteints de schizophrénie aiguë, le cannabidiol a montré un pouvoir thérapeutique tout à fait comparable à l’amisulpride.[109]

Par rapport aux neuroleptiques classiques, le CBD n’induit pas de trouble extrapyramidal, moins de prise de poids et une moindre élévation du taux de prolactine (effets indésirables habituellement rencontrés avec les molécules neuroleptiques et antipsychotiques).

 

Les essais cliniques se multiplient, ces dernières années partout dans le monde :

• « Cannabidiol (CBD) as an Adjunctive Therapy in Schizophrenia : A Multicenter Randomized Controlled Trial », McGUIRE P et al., 2018.[110]
• « A Study of GWP42003 as Adjunctive Therapy in the First Line Treatment of Schizophrenia or Related Psychotic Disorder », essai NCT02006628, McGUIRE P., étude multicentrique GW Research Ltd, 2017.
• « A Clinical Trial on the Antipsychotic Properties of Cannabidiol », essai NCT00309413, LEWEKE F.M., University of Cologne, Germany, 2006-2008.
• « A Four-week Clinical Trial Investigating Efficacy and Safety of Cannabidiol as a Treatment for Acutely III Schizophrenic Patients », essai NCT02088060, LEWEKE F.M., Central Institute of Mental Health, Mannheim, Germany, 2014-2018.
• « Cannabis, Schizophrenia and Reward : Self-Medication and Agonist Treatment ? », essai NCT01964404, GREEN A.I., Dartmouth College-Harvard Medical School, USA, 2017-2018.
• « Cannabidiol treatment of Cognitive Dysfunction in Schizophrenia », essai NCT00588731, RANGANATHANM., Yale University, Connecticut, USA, 2008-2017.

 

Le cannabidiol pourrait agir comme inhibiteur de la recapture de l’anandamide, ou en diminuant la dégradation intracellulaire de l’anandamide par inhibition de l’enzyme FAAH,[111] concourant ainsi à l’augmentation du taux d’anandamide sérique.

D’autres chercheurs, depuis lors, ont pu montrer des résultats similaires, faisant du CBD une molécule « prometteuse » comme « antipsychotique », avec un profil très favorable, au vu de l’absence d’effets indésirables (neurologiques et endocriniens), contrairement aux neuroleptiques.[112]

 

Ces données cliniques et pharmacologiques  renforcent deux observations cliniques beaucoup plus anciennes :

• d’une part que le cannabis, avec ces multiples composants chimiques, cannabinoïdes et terpenoïdes, ne peut pas être considéré de manière univoque comme une plante « déclenchant » des schizophrénies.
• d’autre part, que le delta-9 THC, lui, peut être considéré comme une molécule favorisant, chez des sujets « fragiles », ou dans des contextes « à risque », comme pouvant jouer un rôle « gâchette » dans le déclenchement de bouffées délirantes, ou de certaines « pharmacopsychoses ».
• et que l’observation de Méchoulam concernant la plus grande fréquence de syndromes délirants induits par la consommation de cannabis, entrainant des hospitalisations en psychiatrie, constatée en Afrique du Sud (fréquence plus importante que dans le reste du monde), peut être mise en relation avec le taux remarquablement bas du CBD dans la marijuana produite dans ce pays.

 

Paradoxalement, des études de cas réalisées avec du dronabinol (THC synthétique), montre également une amélioration symptomatique dans des cas de schizophrénie résistante aux neuroleptiques.[113]

 

D’autres indications connexes sont actuellement étudiées : en particulier, l’utilisation du Cannabidiol dans le sevrage du Cannabis, et les autres « troubles de l’usage du cannabis » (Anxiété et dépersonnalisation, voire même bouffées délirantes induites par le 9-THC).[114]

L’action des cannabinoïdes dans le traitement de la dépendance au THC a particulièrement été étudiée, dans une perspective proche de l’utilisation classique des médicaments de substitution. [115] L’aide au sevrage des addictions au cannabis, également, a fait l’objet d’études, essentiellement avec le dronabinol.[116]

 

 

Les cannabinoïdes en addictologie :

 

Des études ont également montré l’intérêt de l’utilisation du Cannabis, dans la prise en charge des addictions[117], et plus particulièrement, pour les sevrages de l’alcool[118], et de la cocaïne[119] (pour les opiacés, des résultats intéressants sont observables chez l’animal[120], mais ils sont peu significatifs chez l’homme[121]).

 

« La régulation des comportements de motivation en direction, aussi bien des stimuli naturels, que des drogues d’abus, sont, parmi les fonctions du SNC dans lesquelles le système endocannabinoïde est particulièrement engagé, les plus effectives.

Les endocannabinoïdes et leurs récepteurs (CB1Rs) sont très abondants dans le système limbique ; ils servent particulièrement de molécules vecteurs de « signal rétrograde » vis à vis des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (VTA).

Ces neurones sont impliqués dans les processus neuronaux contribuant aux troubles addictifs aux drogues, et la dopamine joue un rôle crucial comme « signal d’apprentissage », en modifiant la force synaptique des circuits neuronaux impliqués dans la sélection des actions optimisant les comportement de recherche de satisfaction.

Les endocannabinoïdes régulent différentes formes de plasticité synaptique dans la VTA, et ils exercent une modulation intense de la libération de dopamine, et, in fine, des circuits par lesquels le système limbique dirige les comportements de motivation.

Aussi, il n’est pas surprenant que les drogues d’abus (alcool, nicotine, opioïdes et psychostimulants) exercent une large gamme d’effets sur le système endocannabinoïde, en affectant la libération d’endocannabinoïdes, le catabolisme et la modulation de nombre des fonctions des récepteurs CB1.

Ainsi, le blocage des récepteurs CB1, comme le montre l’exemple du Rimonabant (antagoniste sélectif des CBRs), constitue une option thérapeutique (même si l’usage du Rimonabant a été interrompu compte tenu du risque important de dépression et de suicide qu’il induisait). »[122]

 

Les cannabinoïdes en pédopsychiatrie :

 

Le développement exponentiel du « cannabis thérapeutique », depuis quelques années, s’installe également dans la thérapeutique pédopsychiatrique, lorsque, jusqu’à présent, aucun médicament psychotrope n’a véritablement fait preuve de son efficacité, ou lorsque les traitements classiquement utilisés s’accompagnent d’effets indésirables inquiétants, ou de précautions d’emploi drastiques.

 

Les cannabinoïdes présentent des potentialités thérapeutiques intéressantes, dans les PTSD, mais aussi vis à vis de l’anxiété et des troubles du sommeil.[123]

 

Mais c’est particulièrement vis à vis de deux troubles du comportement qui affectent nombre d’enfants présentant des Troubles Envahissants du Développement, que les avancées thérapeutiques sont intéressantes : les autistes (Troubles du Spectre autistique, TSA en français et ASD en anglais), et les enfants présentant un syndrome d’hyperactivité avec déficit de l’attention (HA-DA en français, ADHD en anglais). Un article rédigé par des pédiatres de Boston (USA) a fait récemment le point sur la question.[124]

 

Les cannabinoïdes dans l’Autisme :

 

Certains parents, surtout aux USA, ont adopté le cannabis comme traitement médical pour calmer les enfants autistes violents et agités, ou présentant des comportements d’automutilation. Au Canada également, des parents militent pour obtenir l’autorisation de traiter leur enfant autiste avec des cannabinoïdes.[125] Il en est de même en Israël.[126]

Il existe très peu de littérature sur le sujet, et à notre connaissance, aucune étude clinique randomisée.[127]

 

La question clinique et thérapeutique que posent les comportements d’automutilation chez nos patients autistes constitue un véritable défi : le CBD et d’autres cannabinoïdes peuvent constituer, aux cotés des thérapies humanistes, psychodynamiques et institutionnelles, des outils pharmacologiques intéressants.[128]

 

L’effet positif attribué aux cannabinoïdes dans le traitement de certains symptômes psycho-comportementaux de l’autisme, est attribué à l’augmentation du taux d’anandamide circulant, qui serait en quantité inférieure chez les sujets autistes.[129]

Une déficience du système endocannabinoïde est donc suspectée dans les Troubles du Spectre Autistique et le syndrome de l’X fragile.[130]

 

Deux études cliniques viennent de débuter dans ce champ de recherche :

• En Israël, en 2016, au Shaare Zedek Medical Center, Jérusalem, (Dr Adi Aran), , l’essai clinique NCT02956226 intitulé « Cannabinoids for Behavioral Problems in Children with ASD (CBA) » a pour objet d’étudier la sécurité, la tolérance, et l’efficacité d’une association de cannabinoïdes (CBD + THC, avec un ration de 20 pour 1) pour traiter les symptômes comportementaux chez des enfants et des adolescents avec des Troubles du Spectre Autistiques. Il s’agit d’une étude en double-aveugle, randomisée et placebo-contrôlée, avec crossover.
• Aux USA, en 2018, à l’United States Department of Defense – Montefiore Medical Center (Dr E. Hollander), l’essai clinique NCT03202303, intitulé « Cannabidivarin (CBDV) versus Placebo in Children with Autism Spectrum Disorder (ASD) » a pour objectif d’étudier l’efficacité et la sécurité d’emploi du Cannabidivarin (CBDV) chez des enfants présentant un Trouble du Spectre Autistique, sur une cohorte de 100 sujets.
• Des essais cliniques vont également débuter aux USA (avril 2018), au Center for Medicinal Cannabis Research (CMCR) de l’UC de San Diego (Pr Igor Grant et David A. Brenner).[131]

 

Une étude est actuellement menée par Daniele Piomelli, aux USA (UC Irvine) et Olivier Manzoni, en France (INSERM Marseille), avec pour objet d’étudier la possibilité que des traitements à base de cannabinoïdes puissent traiter l’anxiété et les troubles cognitifs chez des sujets ayant un syndrome de l’X Fragile. L’étude examine l’endocannabinoide 2-AG, qui active la transmission synaptique, considérée comme déficiente chez les sujets présentant un syndrome de l’X Fragile.[132]

 

Pour le syndrome de l’X Fragile, le laboratoire Zynerba Pharmaceutical (USA) produit un gel de CBD (ZYN002) pour l’usage transdermal. Ses indications thérapeutiques proposées sont le syndrome de l’X Fragile, l’épilepsie focale rebelle de l’adulte,et les encéphalopathies développementales  avec épilepsie. Cette formulation est actuellement testée dans un essai « open-label » de Phase II pour le syndrome de l’X Fragile. Les recommandations en termes de dosages, précisent une utilisation avec une dose de début de 50 mg/jour, et des augmentations de dose jusqu’à 250 mg/jour.[133]

 

Les cannabinoïdes sont également proposés dans d’autres troubles du développement de l’enfants, avec autisme et/ou retard mental, d’origine génétique, comme par exemple, le syndrome d’Aicardi[134]  (maladie rare du développement du système nerveux caractérisé par la triade suivante : agénésie du corps calleux, lacunes choriorétiniennes et spasmes infantiles): un essai clinique intitulé « open-label use of Highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes » vient de débuter (2018), coordonné par le Pr O. Devinsky, avec du cannabidiol.

 

 

Hyperactivité avec déficit de l’attention[135]

 

Aux Etats Unis, les médias ont largement développé un fait divers datant de décembre 2001. Le juge d’un tribunal californien a décidé d’autoriser la mère d’un enfant hyperactif a continuer d’administrer du cannabis à son fils (sous la forme de gâteaux), alors que les services sociaux voulaient le retirer à la garde de sa mère. Elle a pu démontrer qu’elle administrait du cannabis à son fils sur les conseils d’un pédiatre, car les médicaments classiques ne faisaient pas suffisamment d’effet ; avec le cannabis, elle avait constaté d’importants changement dans le comportement de son fils : ses troubles de l’humeur avaient diminués, sa capacité de concentration s’était améliorée, et il avait développé ses capacités relationnelles avec les autres enfants.

 

Les études neurophysiologiques et pharmacologiques sur des modèles animaux sont, elles, très prometteuses.[136] Par contre, les études cliniques chez les enfants sont encore insuffisantes.[137]

En 2013, une « société » intitulé Cannabis Science, Inc. (CBIS) a déposé une demande de licence européenne, intitulée « Composition for the treatment of neurobehavioral disorders » (Mario Lap, dr Dorothy Bray, Alfredo Dupetit, Hollande), pour diffuser des médicaments à base de cannabis pour diverses indications : les troubles du sommeil, l’anxiété, et l’hyperactivité avec déficit de l’attention chez les enfants, adolescents et adultes.

Aux USA, comme en Europe, la prise en charge médicamenteuse de l’HA-DA avec des psychotropes psychostimulants (Amphétaminiques aux USA, methylphénidate en Europe) sont controversés ; les cannabinoides peuvent présenter une alternative de choix, car ils sont dénués de la plupart des effets indésirables des médicaments classiques.[138]

 

 

Effets indésirables du Cannabis en Thérapeutique :[139]

 

Depuis quelques décennies, le cannabis est de plus en plus perçu comme une drogue  « à faible risque », et le développement du « cannabis médical » participe de cette perception, en permettant de montrer que, dans des indications  thérapeutiques suivies médicalement, les symptômes inquiétants qui ont participé à sa prohibition, sont tout à fait marginaux ; la « soit-disante » dangerosité du cannabis a été régulièrement déconstruite grâce à sa prescription dans un cadre médical, limitant l’abus, et permettant de mieux connaitre mieux les cannabinoides actifs, et les effets physiologiques spécifiques de ces cannabinoides.

Le développement du « cannabis médical » a ainsi permis d’affirmer avec des données scientifiques renouvelées, ce que la plupart des addictologues savent depuis un demi siècle, à savoir que la production de « pathologies » liées au cannabis, sont plus liées à la psychopathologie du consommateur, au contexte environnemental, dans lequel se fait cette consommation, aux notion d’abus de pharmacodépendance et de situations à risque spécifiques, et aux taux différentiels des cannabinoïdes contenus dans la substance consommée (taux élevé de THC versus taux faible de CBD).

Les effets adverses liés au cannabis doivent être « enseignés », avec des objectifs de prévention et de réduction des risques, parallèlement au développement de ces applications thérapeutiques et de la décriminalisation de sa consommation.

 

• Effets physiques aigus : tachycardie, augmentation de la tension artérielle, retard de réactions psychomotrices. Il existe des doutes quant au risque d’augmentation des pathologies cardiaques ischémiques, des arythmies cardiaques et des insuffisances coronariennes[140]. Mais une récente revue systématique de la question considère qu’il n’y a actuellement pas d’évidence quant à une « toxicité » cardiaque liée à la consommation de cannabis[141].
• Effets psychotropes aigus : anxiété, euphorie, modification de l’humeur, des processus cognitifs et de la mémoire, effets réversibles. Le cannabis, comme toutes les substances psychodysleptiques, peut participer à la production d’états psychotiques aigüs (« bouffées délirantes ») par effet « gachette ». Par contre, a survenue de Pharmaco-psychoses (comme c’est le cas avec les amphétamines ou la cocaine) est controversée.[142]
• De même, la capacité du cannabis, en dehors des cas d’abus massif, à un âge très précoce, quant à perturber physiologiquement le développement neurophysiologique du Système Nerveux Central, est controversé, les études neurobiologiques, et épidémiologiques produisant des résultants contradictoires sur le sujet.[143]
• Le risque d’abus, et le développement de comportement addictifs, ou de pharmacodépendances, est très variable suivant les études, et rend compte essentiellement, selon les sujets concernés, de leurs « profils » psychopathologiques ou addictifs. Le risque de « Dépendance » est estimé à un taux de 1/10.
• Effets négatifs liés à la combustion et au développement de pathologies pulmonaires et/ou cardiovasculaires (risque cancérigène inférieur à celui du tabac).

 

 

 

 

Conclusions :

 

En juin 2018, un pas historique a été franchi, quant au réexamen des dimensions thérapeutiques effectives du cannabis et des cannabinoïdes :

« La quarantième réunion du Comité OMS d’experts de la pharmacodépendance (ECDD) qui s’est tenue du 4 au 7 juin au siège de l’OMS à Genève, a été consacrée à l’examen du cannabis et des substances qui le composent.

La résolution 52/5 de la Commission des stupéfiants a relevé que les effets du cannabis sur la santé n’avaient pas été réexaminés récemment et a demandé au Comité OMS d’experts de la pharmacodépendance de produire un rapport actualisé.

A sa trente-huitième réunion, le Comité a examiné les nouvelles informations présentées par le Secrétariat et a reconnu une augmentation de l’utilisation du cannabis et de ses composants à des fins médicales, ainsi que l’apparition de nouvelles préparations pharmaceutiques liées au cannabis à usage thérapeutiques.

Lors de cette réunion, le Comité a aussi reconnu qu’il n’avait jamais formellement examiné le cannabis et a donc recommandé d’évaluer des examens préalables du cannabis et de ses composants lors d’une réunion spécifique consacrée à ces substances.

 

Et le Comité, pour la première fois dans l’histoire de la prohibition du cannabis y compris à usage médical (depuis la Convention Internationale sur les Stupéfiant de 1961), recommande de réexaminer l’intérêt du Cannabis médical :

 

« Cannabidiol (CBD)

Le Comité a recommandé que les préparations considérées comme étant du CBD pur ne

soient pas inscrites aux tableaux des Conventions internationales relatives au contrôle des

drogues.

Plante et résine de cannabis

Le Comité a conclu qu’il y a suffisamment de données disponibles pour procéder à un

examen critique.

Extraits et teintures de cannabis

Le Comité a conclu qu’il y a suffisamment de données disponibles pour procéder à un

examen critique.

Delta-9-THC

Le Comité a conclu qu’il y a suffisamment de données disponibles pour procéder à un

examen critique.

Isomères du THC

Le Comité a conclu qu’il y a suffisamment de données disponibles pour procéder à un

examen critique.

Les recommandations avec les évaluations et les résultats sur lesquelles elles se basent sont exposées en détail dans le quarantième rapport du Comité (WHO Expert Committee on Drug Dependence: Fortieth report). »[144]

 

 

Comme l’avions souligné dans notre communication de 2015[145], avec Rodolphe INGOLD et Charlie KAPLAN, les cannabinoïdes ne sont pas une panacée.

Ils sont les instruments de recherches nouvelles, fondamentales et cliniques, qui ouvrent des voies insoupçonnées dans le traitement de maladies vis à vis desquelles les remèdes et médicaments traditionnels restent partiellement ou totalement impuissants à traiter ou à guérir certaines maladies, et certaines souffrances.

Ils présentent en outre, dans nombre de situations cliniques, une toxicité moindre, et un nombre plus réduit d’effets indésirables, que nombre de traitement actuellement couramment prescrits (neuroleptiques, benzodiazépines, antidépresseurs, opiacés …).

 

Le travail continue, et, tel Sisyphe, nous continuerons à gravir la montagne avec notre projet, qui consiste à réintégrer les cannabinoïdes et les substances psychodysleptiques naturelles, dans notre pharmacopée[146].

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