Les effets antidépresseurs de la kétamine élucidés

La kétamine est une molécule à surprises. Et pas seulement pour ceux qui recherchent ses effets hallucinogènes en la détournant de ses applications médicales. Depuis les années 1970, elle est largement utilisée comme anesthésique à usage humain ou vétérinaire.

Mais elle est aussi dotée de puissants effets antidépresseurs, découverts voici plus de vingt ans. Or, ceux-ci viennent d’être doublement reconnus : au plan réglementaire, par la toute-puissante agence américaine du médicament (FDA) ; et au plan scientifique, par un article qui en démontre les rouages, dans la revue Science du 12 avril.

Le 5 mars, pour la première fois, la FDA a autorisé l’utilisation de l’eskétamine (l’une des deux représentations spatiales de la kétamine, développée par le laboratoire Janssen), en spray nasal, pour traiter les dépressions rebelles aux antidépresseurs classiques.

Le dénouement d’un long chemin qui démarre à la fin des années 1990, quand le hasard s’en mêle. « Chez des patients ayant dû subir une intervention chirurgicale, on a observé les bénéfices inattendus, sur une dépression, de la kétamine utilisée comme anesthésique », rapporte le docteur Pierre de Maricourt, psychiatre à l’hôpital Sainte-Anne (Paris).

Action rapide

Depuis lors, les essais cliniques se sont multipliés. « L’enthousiasme des psychiatres tient à deux atouts de la kétamine, poursuit Pierre de Maricourt. Tout d’abord, elle agit très vite – en moins de vingt-quatre heures après l’administration. Or, les antidépresseurs conventionnels mettent de quatre à huit semaines pour être efficaces : un délai très long, en particulier chez les patients suicidaires. Second atout : elle est efficace même chez ceux qui ne répondent pas aux antidépresseurs classiques. » Près du tiers des patients dépressifs sont dans ce cas.

Au total, près de 1 000 patients ont été inclus dans cinq essais cliniques randomisés : ils étaient tirés au sort pour être traités soit par des antidépresseurs classiques soit par l’eskétamine à faibles doses. « Les résultats, après un an de suivi, ont conduit la FDA à approuver cette molécule en troisième ligne de traitement », indique Pierre de Maricourt, qui a participé à l’un de ces essais (il déclare un lien d’intérêts avec Janssen). Chez des patients avec un risque imminent de passage à l’acte suicidaire, par ailleurs, l’intérêt de l’eskétamine est aussi en cours d’évaluation.

Mais cette molécule a ses limites. En premier lieu, ses effets disparaissent au bout de sept à dix jours. D’où la nécessité d’une administration répétée. Quid des effets indésirables ? Dans les essais cliniques, « ils apparaissent modérés et transitoires », dit le psychiatre. Ce sont des effets cardio-vasculaires (hypertension modérée, élévation de la fréquence cardiaque…) ou dissociatifs (sensation de rupture entre le corps et l’esprit, de perte du réel…).

Prudence

De fait, la kétamine est classée parmi les stupéfiants : à dose modérée, elle entraîne des effets euphorisants et une ébriété « cotonneuse ». A dose plus forte, elle provoque des hallucinations et cet effet de dissociation.

« Elle peut être à l’origine de pertes de connaissance voire de coma », note l’Observatoire français des drogues et des toxicomanies. D’où, peut-être, la prudence de l’Agence européenne du médicament, qui n’a pas encore donné son feu vert. « Il y a une inquiétude évidente, qui tient à cet usage détourné. Mais il faut mettre en balance ce risque avec le bénéfice important pour des patients très malades », estime Pierre de Maricourt.

Prudence aussi, car la kétamine, qui passe la barrière placentaire, est très toxique sur le cerveau en développement. « Les femmes en âge de procréer doivent envisager une contraception », avertit la FDA, qui interdit l’eskétamine chez la femme enceinte. L’allaitement est aussi interdit.

Mais comment l’eskétamine agit-elle, dans les dépressions rebelles aux traitements standards ? La plupart des antidépresseurs interfèrent avec la voie des monoamines, comme la sérotonine ou la noradrénaline. La kétamine, elle, inhibe l’action du glutamate, un autre neurotransmetteur, au niveau des récepteurs de type NMDA.

Restauration des synapses

L’étude, publiée dans Science le 12 avril, livre de précieuses informations sur son mode d’action chez la souris, dans un modèle de dépression liée au stress. « Certains antidépresseurs restaurent-ils les synapses perdues ? », s’interroge Anna Beyeler, de l’Inserm à l’université de Bordeaux, dans un éditorial associé. Oui, ont répondu les chercheurs, conduits par une équipe de l’université Cornell (New York).

La kétamine agit en deux temps. D’abord, elle rétablit très rapidement (en trois à six heures) une coordination normale entre les neurones du cortex préfrontal – coordination que le stress altérait. La souris retrouve son goût pour une boisson sucrée ; et elle se bat de nouveau face à un défi.

Dans un second temps, la kétamine agit sur les épines dendritiques, ces petites zones où le neurone, en aval d’une synapse, entre en contact avec le neurone en amont. Elle restaure en partie les épines éliminées par le stress. Et elle en crée de nouvelles, à des endroits différents. « Fait notable, commente Anna Beyeler, cette plasticité se produit douze à vingt-quatre heures après l’administration de kétamine. »

Un long chemin pavé d’embûches

Enfin, dans une expérience « très élégante », les chercheurs sont parvenus à supprimer sélectivement la création de ces nouvelles épines. Qu’ont-ils observé ? La kétamine parvenait toujours à restaurer les comportements des animaux, peu après son administration. En revanche, ses effets n’étaient pas maintenus. « Comme si la plasticité des épines était indispensable à ce maintien. »

Pour Pierre de Maricourt, cette analyse livre de précieuses pistes pour le développement de nouveaux antidépresseurs. « Une dizaine de nouvelles molécules, qui agissent sur les récepteurs au glutamate, sont en cours d’évaluation dans la dépression. » Un long chemin pavé d’embûches. Il y a un mois, la plus avancée d’entre d’elles (le rapastinel, laboratoire Allergan), a vu son développement stoppé net, faute d’efficacité.